Abstracto
A medida que siguen surgiendo nuevas variantes del SARS-CoV-2, es importante evaluar las capacidades de neutralización cruzada de los anticuerpos que se generan de forma natural durante la infección por SARS-CoV-2 de tipo salvaje. En el presente estudio, evaluamos la actividad de nueve anticuerpos monoclonales (mAb) anti-SARS-CoV-2, previamente aislados de donantes convalecientes infectados con la cepa Wuhan-Hu-1, contra las variantes de interés (VOC) del SARS-CoV-2 Alfa, Beta, Gamma, Delta y Ómicron. Al probar una serie de proteínas del dominio de unión al receptor de la espícula (RBD) mutadas, proteínas de la espícula expresadas en células de las VOC y la neutralización de las VOC del SARS-CoV-2 como pseudovirus o como virus auténticos en cultivo, demostramos que los mAb dirigidos contra el sitio de unión de ACE2 (ACE2bs) son más sensibles a la evolución viral en comparación con los mAb anti-RBD no ACE2bs, dos de los cuales conservan su potencia contra todas las VOC analizadas. En la segunda parte de nuestro estudio, revelamos los mecanismos de neutralización a alta resolución molecular de dos mAb neutralizantes anti-SARS-CoV-2 mediante caracterización estructural. Resolvemos las estructuras del mAb TAU-2303 neutralizante de ACE2bs delta con el trímero de la proteína espícula del SARS-CoV-2 y el RBD a resoluciones de 4,5 Å y 2,42 Å, respectivamente, revelando un modo de unión similar al que existe entre el RBD y el ACE2. Además, proporcionamos cinco estructuras adicionales (a resoluciones de 4,7 Å, 7,3 Å, 6,4 Å, 3,3 Å y 6,1 Å) de un segundo anticuerpo, TAU-2212, complejado con el trímero de la proteína espícula del SARS-CoV-2. El TAU-2212 se une a un epítopo exclusivamente cuaternario y exhibe un modo de neutralización único y flexible que implica la transición entre cinco conformaciones diferentes, con ambos brazos del anticuerpo reclutados para la reticulación de subunidades RBD intra e interespículas. Nuestro estudio proporciona una comprensión mecanicista adicional sobre cómo los anticuerpos neutralizan el SARS-CoV-2 y sus variantes emergentes y brinda información sobre la probabilidad de reinfecciones.
Fuente
Li, R., Mor, M., Ma, B. et al. Conformational flexibility in neutralization of SARS-CoV-2 by naturally elicited anti-SARS-CoV-2 antibodies. Commun Biol 5, 789 (2022). https://doi.org/10.1038/s42003-022-03739-5