Las vacunas de ARNm del SARS-CoV-2 se administran como medidas profilácticas eficaces para reducir las tasas de transmisión del virus y la gravedad de la enfermedad. Para mejorar la durabilidad de la inmunidad posvacunación y combatir las variantes del SARS-CoV-2, se han administrado refuerzos a los vacunados con dos dosis. Sin embargo, las respuestas humorales a largo plazo tras la vacunación de refuerzo no están bien caracterizadas. En este estudio se inscribió una cohorte de 16 miembros de participantes sanos que nunca habían recibido SARS-CoV-2 durante una serie de vacunas BNT162b2 de tres dosis. Se recogieron muestras de suero de los vacunados durante 420 días y se analizaron para determinar títulos de anticuerpos específicos del antígeno (Ag), distribución de subclases de IgG y respuestas de anticuerpos neutralizantes (nAb). El refuerzo de la vacuna restauró los títulos máximos específicos de Ag con respuestas sostenidas de anticuerpos α-RBD IgG e IgA cuando se midieron seis meses después del refuerzo. Los niveles de anticuerpos IgG4 específicos de RBD y de pico se elevaron notablemente en sueros inmunes de tres dosis, pero no de dos dosis. Aunque se detectaron fuertes respuestas de neutralización en sueros de vacunas de dos y tres dosis, éstas decayeron rápidamente a niveles preinmunes a los cuatro y seis meses, respectivamente. Si bien los refuerzos mejoraron la reactividad sérica de IgG Ab y las respuestas de nAb contra cepas variantes, todas las variantes analizadas mostraron resistencia a sueros inmunes de dos y tres dosis. Nuestros datos reflejan la escasa durabilidad de las respuestas nAb inducidas por la vacuna, que son un fuerte predictor de protección contra la infección sintomática por SARS-CoV-2. La inducción de respuestas humorales conmutadas por IgG4 puede permitir una persistencia viral prolongada mediante la regulación negativa de las funciones efectoras mediadas por Fc.