por Iván Iriarte MD, Simon Phoenix PhD | En términos generales, el ARR compara cuánto se redujo o aumentó la probabilidad general de un resultado. El RRR simplemente compara el beneficio, por pequeño que sea, de un evento versus otro.
por Iván Iriarte MD, Simon Phoenix PhD
La reciente controversia sobre las vacunas aprobadas para uso de emergencia contra el COVID-19 ha suscitado mucha discusión sobre la Reducción del Riesgo Relativo (RRR) y la Reducción del Riesgo Absoluto (ARR). En términos generales, el ARR compara los resultados generales de un evento versus otro; ¿En qué medida se reduce o aumenta la probabilidad general de un resultado? El RRR ignora la mejora general: simplemente compara el beneficio, por pequeño que sea, de un evento versus otro.
¿Relativo a qué?
Aunque aquí nos centramos en el riesgo, vale la pena señalar que el uso (y el mal uso) de medidas relativas y absolutas se aplica a muchos resultados médicos y científicos. Debemos tener cuidado de no confiar puramente en una medida relativa, particularmente si esta medida relativa se utiliza de manera que acapare los titulares. Supongamos, por ejemplo, que tenemos dos fármacos contra el cáncer, A y B. Nos dicen que la reducción del tamaño del tumor lograda con el fármaco B fue 100% mejor que la conseguida con el fármaco A. El fármaco B parece muy eficaz, ¿no es así? Sin embargo, supongamos que en términos absolutos el fármaco A reduce el tamaño del tumor en un 0,1%, lo que significaría que el fármaco B reduce el tumor en un 0,2%. No se puede decir que ninguno de los fármacos sea muy eficaz en términos generales o absolutos, pero el fármaco B es ciertamente más eficaz que el fármaco A en términos relativos.
¿Deberías usar un traje de goma?
A menudo resulta útil considerar ejemplos extremos a la hora de comprender ideas técnicas. Imaginemos la invención de un traje de goma con capucha diseñado para mantener al usuario a salvo de los rayos. Se ha descubierto que el traje reduce las muertes por rayos de modo que por cada 100 muertes por rayos en quienes no usan traje, solo hay una muerte en quienes sí usan traje. Este es un ejemplo de una alta reducción del riesgo relativo (RRR). Sin embargo, la reducción absoluta del riesgo (ARR) será muy pequeña, porque los rayos caen sobre las personas son muy raros. En otras palabras, usar el traje convierte un riesgo extremadamente pequeño en un riesgo aún menor.
La verdadera pregunta es si es útil que todos usen trajes de goma para protegerse de los rayos. Se podría esperar que la mayoría de nosotros respondiera “no”, a pesar de que los trajes son muy eficaces para prevenir la muerte por rayos. Sin embargo, eso supone que ninguna coerción, propaganda o miedo irracional influya en la decisión, una mala suposición en la era de la COVID. Aún así, puede haber ocupaciones, como el mantenimiento de torres de comunicaciones, en las que sería sensato usar el traje.
Por tanto, el ARR es una consideración importante cuando se intenta responder a la pregunta de si vale la pena hacer algo. Incluso podríamos argumentar que el ARR es una consideración vital, particularmente en cuestiones de impacto social.
Además de comprender las definiciones y significados de ARR y RRR, es importante comprender cómo deben y no deben usarse. Aunque estos conceptos han adquirido notoriedad en el contexto de las inmunizaciones contra la COVID-19, se han utilizado durante décadas como indicadores estándar para medir la eficacia de cualquier intervención preventiva.
Por ejemplo, se utilizan para la detección temprana del cáncer de próstata y ayudar a prevenir la muerte. En consecuencia, se han diseñado estudios para comparar el riesgo de muerte en personas que reciben pruebas de detección en comparación con aquellas que no las reciben.
¿Un ensayo controlado aleatorio produce siempre resultados útiles?
Este tipo de estudios suelen ser ensayos controlados aleatorios (ECA), generalmente considerados el estándar de oro para validar el efecto de cualquier intervención médica. Con un ECA, los investigadores pueden evitar muchas de las limitaciones y sesgos que probablemente ocurran con otros métodos de investigación. Sin embargo, los resultados de un ECA no están exentos de problemas y deben interpretarse con precaución. Aquí, una vez más, deben entenderse las implicaciones de RRR y ARR.
Normalmente, en un ECA, los investigadores seleccionarán sujetos con criterios específicos y los asignarán aleatoriamente a uno de dos grupos, el grupo de intervención y el grupo de control o comparación. Por lo general, el grupo de comparación recibe un placebo, que es una sustancia inerte sin efecto biológico, como una solución salina o una pastilla de azúcar, y el grupo de intervención recibe la intervención en estudio. Tanto los sujetos como los investigadores no saben quién está recibiendo la intervención real, lo que elimina un posible sesgo en las observaciones y la presentación de datos.
Figura 1: la estructura básica de un ECA en el que los participantes reciben el medicamento del ensayo o un placebo. Se puede comparar el número de personas que enferman en los dos grupos y se estima una reducción relativa del riesgo. Tenga en cuenta que el grupo de prueba debe dividirse al azar para que cada grupo de tratamiento sea verdaderamente comparable. Muchos estudios fracasan en este paso básico porque los grupos de tratamiento están sesgados y no son poblaciones verdaderamente equivalentes.
El ensayo de la vacuna Pfizer: ¿diseñado para el éxito, no para el valor?
El método RCT se aplicó a los ensayos de la vacuna Pfizer-BioNTech . Los investigadores asignaron aleatoriamente a 21.720 sujetos de 16 años o más para recibir dos dosis de la nueva vacuna y a 21.728 sujetos para recibir dos dosis de placebo. Siguieron a los sujetos durante una media de dos meses después de la intervención.
También es importante tener en cuenta el diseño del ensayo en sí. En este caso, Pfizer diseñó el ensayo y tiene mucha experiencia en la preparación de ensayos para lograr el éxito. El ensayo comparó el número de casos en los grupos vacunados frente a los de control (placebo), donde un caso de COVID-19 se definió como un individuo que experimentó síntomas y tuvo una prueba positiva para la infección por SARS-CoV-2. Podría decirse que se trata de un criterio de valoración débil, ya que no se tuvieron en cuenta la incidencia de enfermedades graves y muertes, los mismos resultados que uno esperaría que previniera la vacuna. Se recopilaron otros datos, incluida la incidencia de efectos secundarios graves.
El ensayo informó ocho casos de COVID-19 (como se define anteriormente) entre el grupo inmunizado y 162 en el grupo de placebo. Así, el riesgo de COVID-19 en el grupo inmunizado fue de 8/21.720 = 0,037%, y el riesgo en el grupo no inmunizado fue de 162/21.728 = 0,745%. La ARR se define simplemente como la diferencia de riesgo entre los dos grupos. En este caso sería = 0,745% – 0,037% = 0,708%; lo redondearemos al 0,7%. El RRR es el ARR expresado como porcentaje del riesgo absoluto de enfermedad en personas no vacunadas. En este caso, es = 0,708/0,745 = 95%. Este RRR es lo que se informa (es una práctica estándar) como la “eficacia” de la vacuna.
Figura 2: la estructura básica del ECA de vacunas en el que los participantes reciben la vacuna del ensayo o un placebo. La cantidad de personas que experimentaron síntomas (y tuvieron una prueba positiva) se puede comparar en los dos grupos y estimar una reducción del riesgo relativo.
No es tan simple
La vacuna pareció reducir el riesgo relativo de COVID-19 (según lo define Pfizer) en aproximadamente un 95% durante la corta duración del ensayo, pero la interpretación de esa cifra no es tan sencilla. Es casi imposible extrapolar el beneficio potencial en el mundo real de un diseño de prueba tan limitado.
En primer lugar debemos entender el papel de las estadísticas aquí. Si lanza una moneda 10 veces, esperaría obtener un 50% de cara y un 50% de cruz en promedio. En la práctica, sin embargo, no sería demasiado sorprendente obtener 7 caras y 3 cruces en 10 lanzamientos de la moneda. Hay consideraciones similares que se aplican a cualquier ensayo médico. Aunque la cifra principal aquí es una reducción del riesgo relativo del 95%, ¿qué confianza tenemos en que esta cifra se acerque a la verdad? Si hubiéramos realizado la prueba en otro momento, ¿podríamos haber registrado solo un valor del 90% para la RRR? Por lo tanto, cualquier reducción citada también debe ir acompañada de alguna indicación de cuán “buena” es esa cifra. Si bien la prueba de Pfizer contó con más de 40.000 participantes, relativamente pocos se infectaron con COVID, por lo que las conclusiones se basaron en números pequeños.
Para determinar si la administración de la vacuna a la población es realmente beneficiosa, también debemos considerar el riesgo real de enfermedad en quienes no recibieron la intervención. Para ilustrar con un ejemplo exagerado, si el riesgo de adquirir una enfermedad es sólo de uno entre un millón, reducirlo a la mitad, a uno entre dos millones, no es gran cosa. Sin embargo, si el riesgo de contraer una enfermedad es del 30%, reducir el riesgo al 15% es muy significativo. Si nuestro tratamiento experimental propuesto causara muertes por efectos secundarios a una tasa de una en un millón, dudaríamos en recomendarlo en el ejemplo anterior, pero sería mucho más probable que lo recomendáramos en el último.
El estudio de Pfizer incluye una cifra que compara el número acumulado de pacientes vacunados que enfermaron con el número acumulado de pacientes que recibieron placebo que enfermaron. El gráfico es similar a este:
Este parece ser un resultado impresionante, ya que hay más casos en el grupo de placebo EN RELACIÓN con el grupo vacunado. Pero tenga en cuenta que el eje Y solo llega al 2,5%, de modo que en total el 2,3% de los pacientes que recibieron placebo enfermaron frente al 0,3% de los pacientes vacunados. Si miramos el
RIESGO ABSOLUTO de cada grupo, los resultados parecen mucho menos impresionantes:
¿El beneficio vale el costo?
Esta es la misma pregunta que hicimos en el ejemplo anterior del traje relámpago de goma. La cuestión subjetiva más difícil es si la medida que proponemos vale la pena. En el caso de una enfermedad grave como la Covid19, esta es una cuestión compleja porque, si bien queremos salvar vidas, también reconocemos que las vacunas, como todas las intervenciones médicas, no están exentas de efectos secundarios graves. Aunque solo un pequeño porcentaje sufre tales efectos, debemos sopesar esto con el hecho de que también estamos tratando con porcentajes en su mayoría pequeños de personas (dependiendo de los factores de riesgo personales) que mueren a causa de COVID-19. El ARR y el RRR son parámetros importantes que nos ayudan a abordar estas cuestiones complejas.
Esto ilustra por qué puede resultar útil considerar el ARR. En el ensayo clínico de Pfizer mencionado anteriormente, el riesgo de COVID-19 = 0,75%; por lo tanto, reducir este riesgo en un 95% no parece un efecto muy impresionante. Pero la cuestión se vuelve aún más compleja de interpretar. Dentro del ensayo clínico, diferentes subgrupos de personas tienen diferentes riesgos de contraer COVID-19. Además, los diferentes grupos de edad tienen riesgos de mortalidad por COVID-19 muy diferentes. No podemos simplemente asumir que una reducción del riesgo relativo del 95% se aplica uniformemente en todos los rangos de edad a partir de los datos del ensayo sin una mayor estratificación por edad de los resultados. En general, las personas más jóvenes tienen riesgos enormemente menores de contraer COVID-19, por lo que la TRA es pequeña en esos grupos. Además, el riesgo de contraer la enfermedad en diferentes sectores de la población y en diferentes ubicaciones geográficas también puede ser diferente.
Hay un último punto importante a considerar en relación con el diseño del ensayo y los resultados informados. Si bien es importante determinar si las vacunas son efectivas para reducir la infección, es igualmente importante saber si mejoran los resultados de salud en general: ¿es el beneficio suficiente para justificar el riesgo potencial? Por ejemplo, en el ensayo de la vacuna mencionado anteriormente, se observaron 262 eventos adversos graves en el grupo vacunado y 172 eventos adversos graves en el grupo de placebo (lo que ciertamente parece extraño, ya que no se esperaría que una inyección de solución salina produjera ningún evento adverso). ). Dado que, para la gran mayoría, la COVID-19 no es una enfermedad grave, los eventos adversos que surjan durante los ensayos también deberían tenerse en cuenta en nuestra decisión sobre la idoneidad general de la medida propuesta.
La conclusión lógica es que la RRR y la ARR de una intervención (en este caso una vacuna) informadas en un ECA deben interpretarse cuidadosamente al tomar decisiones sobre la conveniencia de implementar la intervención en la población general. No es una buena práctica de salud pública decir: “Esta vacuna tiene una eficacia del 95%, así que dámosla a todo el mundo”. Las decisiones de implementar intervenciones en la población deben utilizar los resultados de un ECA como información valiosa, pero también deben tener en cuenta muchos factores como el riesgo real de contraer COVID-19 en diferentes poblaciones (ubicaciones geográficas, diferentes edades, otras condiciones médicas… ), la probabilidad de enfermarse con COVID-19 durante diferentes estaciones y la probabilidad de eventos adversos después de la vacunación, entre otros.
Referencias:
1. Olifaro, P. et al. Eficacia y efectividad de la vacuna COVID-19: el elefante (no) en la habitación. https://www.thelancet.com/journals/lanmic/article/PIIS2666-5247(21)00069-0/fulltext
2. Schröder FH, et al. Detección y mortalidad por cáncer de próstata en un estudio europeo aleatorizado. N Inglés J Med. 2009; 360:1320-8. https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa0810084
3. Pollack, FP. Et al. Seguridad y eficacia de la vacuna Covid-19 de ARNm BNT162b2. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33301246/
Este artículo fue publicado originariamente por https://pandata.org/. Lea el original.