El potencial de la propagación del ARN autoamplificado mediada por vesículas extracelulares y una forma de mitigarla
Resumen
La tecnología basada en ARN autoamplificante (ARNsa) representa la última frontera en el uso de ARN sintético en vacunología. Normalmente, el ARNsa consiste en moléculas de ARN de cadena positiva de origen viral (casi exclusivamente de alfavirus) donde las secuencias de proteínas estructurales se reemplazan con el marco de lectura abierto que codifica el antígeno de interés. Para su administración in vivo, se complejan con nanopartículas lipídicas (LNP), al igual que las vacunas actuales contra la COVID-19 basadas en ARN mensajero sintético (ARNm). Dada su capacidad de amplificarse dentro de la célula, se pueden alcanzar niveles intracelulares óptimos del antígeno inmunogénico administrando cantidades menores de moléculas de saRNA en comparación con las vacunas basadas en ARNm. Sin embargo, la acumulación intracelular excesiva de saRNA puede representar un inconveniente importante, ya que, como ya se ha descrito en células infectadas con alfavirus, la célula receptora puede reaccionar incorporando un exceso de moléculas de ARN en vesículas extracelulares (VE). Estas VE pueden desprenderse y entrar en células vecinas y distantes, donde el saRNA asociado a la VE puede iniciar un nuevo ciclo de replicación. Este mecanismo podría provocar una propagación indeseada e innecesaria de saRNA por el organismo, lo que plantea importantes problemas de seguridad. Este artículo de perspectiva analiza los mecanismos moleculares a través de los cuales los saRNA pueden transmitirse entre diferentes células/tejidos. Además, se propone una forma sencilla de controlar la posible propagación intercelular excesiva de saRNA mediante la coexpresión de una proteína anclada a la VE que inhibe su replicación. Con base en el conocimiento actual, parece necesario mejorar la seguridad de las vacunas basadas en saRNA para su uso en humanos sanos.