Por Dra. Clare Craig
¿Y SI la vacuna que recibiste no hubiera sido objeto de un ensayo clínico? Esto es precisamente lo que les ocurrió a millones de personas en todo el mundo cuando, sin saberlo, recibieron una vacuna contra la covid-19 fabricada mediante un proceso en el que el producto final nunca se había probado en seres humanos. Este cambio en la fabricación dio lugar a tasas significativamente más altas de reacciones adversas (13 veces más en algunos casos), lo que representa un fallo regulatorio con profundas implicaciones para la confianza y la seguridad del público. Sin embargo, la Comisión de Investigación sobre la Covid-19 del Reino Unido encargada de investigar estas decisiones críticas ha evitado abordar esta cuestión, que se encuentra en el centro de la controversia sobre el fallo regulatorio.
Imaginemos a un chef perfeccionando una receta en una pequeña cocina, para luego producirla en masa en una fábrica utilizando ingredientes y técnicas diferentes. En diciembre de 2020, la autoridad reguladora de medicamentos del Reino Unido, la MHRA, autorizó temporalmente una vacuna fabricada en masa (Proceso 2 o P2) sin exigir datos de ensayos en humanos. Los datos de seguridad y eficacia disponibles se basaban únicamente en el Proceso 1 (P1), el método de ensayos clínicos a pequeña escala. La MHRA se basó en estudios de “comparabilidad” basados en laboratorio para justificar el cambio, pero estas evaluaciones no tuvieron en cuenta los riesgos potenciales que planteaban incluso cambios menores en la fabricación.
Este artículo analiza en profundidad cómo se produjo ese cambio crítico en la fabricación, por qué pasó prácticamente inadvertido y sus implicaciones para la salud pública, la seguridad y la responsabilidad regulatoria.
Diferencia crucial entre P1 y P2
Incluso pequeños cambios en la fabricación pueden afectar significativamente la seguridad y la eficacia de un producto final. Pfizer/BioNTech le dio al público un producto diferente al que se probó en los ensayos clínicos; fue una estrategia de cebo y cambio . La industria utiliza la frase “el proceso es el producto” porque pequeños cambios en el proceso de fabricación pueden dar lugar a una amplia variación en el producto final.
El proceso 1 (P1) se utilizó para producir la vacuna que se administró en ensayos clínicos. Este método a pequeña escala, controlado en laboratorio, se basó en materiales purificados para crear ADN y ARNm, lo que garantiza un riesgo mínimo de contaminación. La MHRA se basó exclusivamente en datos de seguridad y eficacia de las vacunas fabricadas con el proceso P1.
El proceso 2 (P2), en cambio, fue diseñado para la producción de vacunas a gran escala. Este método implicaba el cultivo de plantillas de ADN en tanques con bacterias E. coli, un método más rápido pero más riesgoso que puede introducir contaminantes como fragmentos de ADN bacteriano y endotoxinas, sustancias que pueden desencadenar una amplia gama de patologías.
Cuando se administraron por primera vez lotes fabricados en masa a humanos, el 8 de diciembre de 2020 en el Reino Unido, la MHRA no había visto datos de ensayos de estos productos. Los datos que habían visto analizados en la presentación reglamentaria se referían a la fecha límite del 14 de noviembre de 2020 y no había datos sobre P2 . La MHRA autorizó un lote P2 (EJ0553), el 2 de diciembre de 2020, basándose únicamente en “evaluaciones de comparabilidad” basadas en laboratorio entre P1 y P2; no se realizaron pruebas en humanos. La MHRA justificó la toma de esta decisión basándose únicamente en estos estudios de comparabilidad, alegando que se había realizado una “validación a gran escala” del proceso de fabricación, pero que esta se centró completamente en la calidad y cantidad de ARN.
La MHRA tampoco se aseguró de que el público estuviera informado de esta enorme incógnita y de los posibles riesgos que implicaba. El consentimiento informado habría sido posible si hubiera habido más honestidad sobre las incertidumbres. En cambio, el público estuvo sujeto a un aluvión de afirmaciones de “seguro y eficaz”, incluso de parte del propio organismo regulador: la propia MHRA establece los términos de la publicidad y la promoción de los medicamentos y prohíbe de hecho cualquier salvedad sobre el mantra de “seguro y eficaz”.
Cómo evitar las preguntas difíciles
El 22 de enero, la Dra. June Raine, entonces directora ejecutiva de la MHRA, fue interrogada bajo juramento sobre las pruebas de vacunas contra la COVID-19 que realizaba la MHRA. La forma enrevesada en que se formuló la pregunta permitió una respuesta evasiva. No es de extrañar que la investigación no analizara adecuadamente esta cuestión, ya que expondría una falla monumental por parte del regulador.
La pregunta que se debería haber hecho es: “¿El producto entregado al público se fabricó utilizando el mismo proceso que el producto entregado en el ensayo?” La respuesta a esa pregunta habría sido “no”.
En cambio, se le preguntó a Raine sobre la diferencia entre los lotes analizados por la MHRA y los lotes entregados al público. La MHRA realizó pruebas limitadas de lotes del proceso de fabricación en masa, pero ese no es el problema, es decir, que no se realizó ningún ensayo clínico del producto P2 utilizado para la vacunación del público.
La pregunta, en el minuto 25:35 :
‘Algunos han sugerido que los lotes que se entregaron al Reino Unido para su uso entre su población […] eran lotes que se produjeron mediante un proceso de fabricación diferente […] al que había probado la MHRA. Así que, sin rodeos, se ha sugerido [que] ustedes probaron, autorizaron y certificaron una cierta cantidad de vacunas fabricadas mediante el proceso de fabricación A, y luego los fabricantes entregaron en realidad vacunas a la población británica producidas como resultado de un proceso de fabricación diferente, y uno, por inferencia, que no había sido probado.’
Raine respondió: “Tengo entendido que el proceso de fabricación habría sido el mismo”.
Cabe señalar que Hugo Keith KC se refiere deliberadamente a los procesos A y B para distinguir la fabricación de los diferentes lotes. Esto supuso una confusión adicional, ya que Pfizer/BioNTech siempre se refieren a la fabricación de ensayos clínicos como Proceso 1 y a la producción en masa como Proceso 2.
Cuando Ruth O’Rafferty, del Scottish Vaccine Injury Group, fue interrogada a principios de semana, sus intentos de plantear los problemas ( en el minuto 32:37 ) fueron rápidamente silenciados con el argumento de que no había tiempo para discutir estos temas con tanto detalle. El hecho de que no se hayan abordado estos problemas se debe a que lo que ocurrió no se parece en nada a lo que debería haber ocurrido. El regulador se basó en pruebas que eran totalmente inadecuadas para demostrar un caso sólido de seguridad de las vacunas.
¿Qué debería haber sucedido?
La MHRA debería haber insistido en que se presentaran datos exhaustivos que demostraran que las conclusiones extraídas sobre P1 eran comparables a las de P2 en función de lo que ocurrió en los seres humanos. A los efectos de este artículo, dejaremos de lado el hecho de que el daño causado por P1 no se reveló por completo a la MHRA e, incluso entonces, el riesgo de un evento adverso grave de especial interés (que eran afecciones identificadas de antemano como dignas de vigilancia) era de 1 en 800 para Pfizer y Moderna combinadas y de 1 en 990 para Pfizer.
Pfizer sí estableció un plan para una comparación directa entre los productos del Proceso 1 y del Proceso 2, pero dijo que debería ser “ posterior a la aprobación” debido a la “urgencia de la pandemia actual”. El ensayo clínico de Pfizer tenía como objetivo comparar P2 en 250 participantes por lote. Sin embargo, esta comparación se abandonó el 9 de febrero de 2021. Solo 252 personas recibieron P2 como primera y segunda dosis. A pesar de esto, los productos P2 con diferencias de fabricación conocidas se distribuyeron a millones de personas en todo el mundo.
En septiembre de 2022, el ensayo se dio por finalizado. Pfizer dijo que “dada la cantidad que se administra ahora en todo el mundo, la comparación originalmente planificada de los procesos de fabricación ya no está justificada ” . Los registros del ensayo dicen que la FDA y la EMA acordaron completar anticipadamente este ensayo después de haber “eliminado el objetivo de describir la seguridad e inmunogenicidad del BNT162b2 profiláctico […] producido mediante el “Proceso 1” o el “Proceso 2” de fabricación debido al volumen de BNT162b2 que ahora se distribuye y administra globalmente mediante el “Proceso 2″ de fabricación, lo que hace que esta comparación no esté justificada”. La MHRA ha declarado que “ esta comparación de procesos no se realizó como parte de la documentación formal dentro de la enmienda del protocolo”.
Los resultados de la comparación de las 252 dosis de P2 con las de P1 nunca se han divulgado. Sin embargo, incluso sin un grupo de control, las diferencias entre los lotes del Proceso 2 fueron marcadas: la planta de procesamiento de la UE tuvo el doble de reacciones adversas que las plantas de EE. UU., 10,4 por ciento frente a 5,5 por ciento .
Figura 1: Comparación de eventos adversos por sitio de fabricación para vacunas del proceso 2 (P2) (administradas principalmente como dosis 3), diciembre de 2020 a marzo de 2021
Esta figura muestra el porcentaje de eventos adversos notificados entre las personas que recibieron vacunas P2, desglosado por sitio de fabricación. El sitio de fabricación de la UE mostró una tasa de reacciones adversas significativamente mayor (10,4 por ciento) en comparación con el sitio de EE. UU. (5,5 por ciento), lo que ilustra inconsistencias en la calidad de las vacunas en las distintas instalaciones de producción.
Diciembre 2020 a marzo 2021
El primer lote administrado en el Reino Unido fue el EJ0553. El 27 de noviembre de 2020, la Comisión de Medicamentos Humanos (CHM) dijo sobre los dos primeros lotes (que habían sido rechazados por los laboratorios de la MHRA*), “actualmente no es factible comparar estos dos lotes con los administrados a sujetos en ensayos clínicos”. Esa noche, estos dos lotes fallidos se cambiaron por dos lotes alternativos y luego se agregó un tercero. Volvieron a convocar una reunión a la mañana siguiente. Uno de estos contenía partículas visibles y otro tenía ARN de un tamaño incorrecto. El lote con flotadores fue el infame EJ0553, el primer lote utilizado en el Reino Unido.
El CHM temía no estar recibiendo los lotes de mejor calidad y que “podría ser que los lotes que la FDA está evaluando estén más avanzados en el ciclo de vida de desarrollo que los asignados para el Reino Unido”. Más tarde, sus peores temores se hicieron realidad. La empresa dijo que el vial EJ0553 no había cumplido con su propio límite de calidad de aceptación basado en la inspección visual. No sabían la proporción de lípidos con respecto al ARN ni la potencia general (la medida de cuánta cantidad de proteína de adición era probable que se produjera). Las actas dicen: “La empresa explicó además que estas partículas no alteraban la concentración del medicamento y no creían que esto tuviera un impacto en la seguridad y eficacia del producto. Sin embargo, como se trataba de viales rechazados [la cursiva es mía] , no realizaron una prueba de potencia en estos viales rechazados”. La empresa explicó que “la apariencia de estas partículas asociadas a los lípidos aumenta al final de la línea de llenado”. Los ácidos nucleicos se aglutinan y las nanopartículas lipídicas flotan; ambas podrían dar lugar a una mayor concentración de producto en los últimos lotes que se llenan.
Los lotes que se les ofrecieron al principio pueden haber sido peores que estos, pero eso no justifica su uso. Las actas del CMH decían que las pruebas de potencia variables “dificultan la interpretación de los datos disponibles”. Señalaban que la prueba de potencia se aprobaría si entre el 30 y el 100 por ciento de las células producían espículas, diciendo: “Los límites para la expresión celular in vitro también eran amplios, ya que se establecían en el 30 por ciento o más. Esto podría dar lugar a grandes diferencias entre lotes”. Añadían que “se planteó la preocupación de que si el producto tiene menos del 50 por ciento de integridad del ARN, puede sugerir que la mitad del producto no es lo que se esperaba”. Sin embargo, declaraban que era tranquilizador que “los lotes de desarrollo posteriores tienen un nivel más alto de integridad del ARN que es más comparable con los lotes clínicos anteriores”.
El enfoque principal parecía ser la preocupación de que los viales de mala calidad podrían no tener la misma eficacia. Hubo un debate mínimo sobre la seguridad, a pesar de que no habían visto datos que compararan estos productos P2 con los P1.
La defensa para el uso de estos viales fue que “no se entendía que estuvieran asociados con un cambio en la concentración de LNP que contenían ARN”. Esa afirmación no parecía estar basada en datos, ni debería haber proporcionado ninguna garantía con respecto a la seguridad, que depende de factores más allá de la concentración del ingrediente activo.
Tres días después, Lord Bethell firmó una autorización de uso temporal . La EJ0553 se convirtió en la plantilla para todos los lotes posteriores de Pfizer en el Reino Unido, a pesar de la ausencia de datos de seguridad clínica para la P2. El 21 de diciembre, la EMA dio una autorización condicional para Comirnaty (el nombre comercial) y la MHRA autorizó el uso en el Reino Unido de ambos lotes del “dúo fallido”, EE8492 y EE8493, que fueron rechazados en noviembre. Un ensayo posterior demostró que la verdadera naturaleza de la EJ0553 era, de hecho, muy diferente a la de la P1.
Surgen evidencias
Como se utilizó la vacuna P2 y hubo personas afectadas, la MHRA debería haberse alarmado por las señales. Desde el primer día de implementación, las dosis de EJ0553 coincidieron con tres casos de anafilaxia entre 400 receptores iniciales , que afectaron a aquellos con antecedentes clínicos de anafilaxia. En marzo de 2021, los programas de detección de cáncer de mama observaron que el 11 por ciento de los receptores de la dosis 1 y el 16 por ciento de los receptores de la dosis 2 presentaban linfadenopatía , una “hinchazón de los ganglios linfáticos” que “generalmente se resuelve en unos pocos días”, un aumento dramático en comparación con la tasa del producto P1 del ensayo del 0,4 por ciento. Fue necesario realizar ajustes en los protocolos de detección de cáncer de mama para evitar diagnósticos falsos.
En abril de 2021, Pfizer presentó evidencia que mostraba tasas significativamente más altas de reacciones adversas entre los participantes del ensayo clínico que recibieron P2 (ver Figura 2). Estos participantes originalmente formaban parte del grupo placebo y no habían recibido previamente la vacuna P1 utilizada durante el ensayo clínico inicial. Después de las autorizaciones temporales, la mayoría de los participantes del grupo placebo fueron vacunados rápidamente con el producto P2, lo que hizo imposible el análisis de seguridad a mediano y largo plazo. A pesar del marcado aumento de reacciones adversas entre estos individuos, Pfizer desestimó los hallazgos, afirmando que el exceso de reacciones era el esperado.
Figura 2: Reacciones adversas en los receptores de P1 frente a P2 en ensayos clínicos, antes y después del desenmascaramiento Esta figura presenta datos de la presentación de Pfizer a la FDA , que compara las reacciones adversas entre las personas que recibieron vacunas P1 durante la fase de ensayo ciego (aproximadamente alrededor de diciembre de 2020) (Tabla 60) y las que recibieron vacunas P2 como tercera dosis después de dos dosis de placebo hasta marzo de 2021 (Tabla 65). Las tasas de reacciones adversas fueron notablemente más altas en el grupo P2, a pesar del seguimiento relativamente corto.
A pesar de esto, la MHRA no reevaluó los hallazgos del ensayo a la luz de esto, ni respondió a las señales en los informes de la Tarjeta Amarilla. Además, ignoraron una tasa desproporcionadamente alta de eventos adversos en mujeres que recibieron P2 en comparación con tasas casi iguales en aquellas que recibieron P1 en ensayos clínicos. El Informe de actualización periódica de seguridad de junio de 2021 de Pfizer (figura 3) detalló esta marcada disparidad de género. Esto se vio reforzado por el hallazgo de Lareb de que 48 mujeres y 19 hombres experimentaron linfadenopatía prolongada.
Figura 3: Disparidad de género en las reacciones adversas: vacunas P1 frente a P2 Esta tabla destaca una marcada disparidad de género en las tasas de reacciones adversas entre los datos de los ensayos clínicos (P1) y los datos del mundo real (P2). Mientras que P1 mostró reacciones adversas más altas en los hombres (columna del medio), los datos de P2 de la administración en el mundo real revelaron tasas significativamente más altas en las mujeres (primera columna), lo que sugiere una diferencia fundamental en la reactogenicidad de las vacunas P2 .
En septiembre de 2021, la MHRA recibió por primera vez los datos del ensayo sobre la P2. No se trataba de datos sobre los 252 participantes a los que se les administró la dosis 1 y 2, sino de solo 306 participantes del ensayo que recibieron la P2 como refuerzo. Tanto el lote original de la distribución en el Reino Unido como uno de los lotes rechazados de plano por EE. UU. y el Reino Unido fueron dos de los tres lotes (EJ0553 y EE8493) utilizados en el ensayo de refuerzo de Pfizer . Los receptores de estos refuerzos de la P2 tuvieron una tasa de linfadenopatía del 5,2 % . En comparación, esta fue del 4,3 % para los que recibieron la P2 en el ensayo con adolescentes y del 0,4 % para la P1 . Estos hallazgos indican un aumento de entre 10 y 13 veces de la reactogenicidad. ¿Actuaron? No. No dijeron nada hasta diciembre, luego, en la víspera de Navidad de 2021, agregaron este hecho como nota a pie de página en una tabla que decía que “se observó una mayor frecuencia de linfadenopatía (5,2% frente a 0,4%) en los participantes que recibieron una dosis de refuerzo (tercera dosis) en comparación con los participantes que recibieron 2 dosis”. Esta declaración enmarcó engañosamente la reactogenicidad como relacionada con la dosis de refuerzo en lugar de reconocer sus raíces en el proceso de fabricación de P2. La linfadenopatía fue igual de común con la dosis 1 cuando se administró P2. En realidad, el 85 por ciento de los casos de linfadenopatía se produjeron después de las dos primeras dosis, y algunos persistieron más allá de los seis meses. La diferencia no fue la dosis; fue porque se administró P2.
La elevada tasa de linfadenopatía y otros eventos adversos es indicativa de un marcado proceso inflamatorio probablemente vinculado a los procesos de fabricación de P2. Los contaminantes como las endotoxinas o el ADN plasmídico residual pueden contribuir a estas señales. Podría deberse a otra cosa o a una combinación de factores; la causa exacta aún no se ha demostrado. A diferencia de los lotes P1, en gran medida libres de endotoxinas, el riesgo de endotoxinas en P2, en los que se utiliza E. coli para producir materiales clave, es mayor.
Conclusión
El hecho de que la MHRA no haya abordado las diferencias entre P1 y P2 en su análisis de seguridad socavó la confianza pública. Millones de personas recibieron un producto con una reactogenicidad 13 veces mayor que la de P1. Se pasaron por alto señales de seguridad clave (como la linfadenopatía, las disparidades de género y la reactogenicidad), lo que planteó serias dudas sobre la responsabilidad regulatoria. Estas decisiones han tenido consecuencias duraderas, desde muertes y lesiones hasta la negación de las altas tasas de reacciones adversas y la confusión y preocupación generalizadas del público. Hace tiempo que es hora de que se reforme nuestro organismo regulador, la MHRA.
* NB Estos dos primeros lotes se denominaron EE8492 o CTM12 y EE8493 o CTM13 y también fueron rechazados para uso de emergencia en EE. UU. el 20 de noviembre de 2020. El rechazo se debió a “diferencias en la etiqueta aplicada”.
Este artículo fue publicado originariamente por https://www.conservativewoman.co.uk/.Lea el original.