Abstracto
Antecedentes:
El cáncer de vejiga es raro en mujeres jóvenes, y las presentaciones avanzadas son excepcionalmente infrecuentes. Presentamos un caso anonimizado de una mujer de 31 años previamente sana que desarrolló cáncer de vejiga en estadio IV de rápida progresión dentro de los 12 meses posteriores a completar una serie de tres dosis de la vacuna Moderna contra el ARNm (mayo de 2021, junio de 2021, diciembre de 2021).
Hallazgos del caso:
Se realizó un perfil multiómico integral utilizando PBIMA (Molecular Surveillance and Individualized Targeted Immunotherapy Peptide Editing) y REViSS (Spike-associated Transcription-al/Translational Instability Surveillance), que incorpora análisis de ADN tumoral circulante derivado del plasma, ARN de sangre total y proteómica de exosomas urinarios. Se identificaron expresiones genéticas desreguladas en genes impulsores oncogénicos (KRAS, ATM, MAPK1, NRAS, CHD4, PIK3CA y SF3B1), señales auxiliares promotoras de tumores (TOP1, PSIP1 y ERBB2) y amplia evidencia de inestabilidad genómica con reparación de ADN deteriorada (ATM, MSH2). Dentro del ADN tumoral circulante, una lectura quimérica huésped-vector se mapeó en chr19:55,482,637–55,482,674 (GRCh38), en la banda citogenética 19q13.42, ubicada ~367 kb corriente abajo del puerto seguro canónico AAVS1 y ~158 kb corriente arriba de ZNF580 en el borde proximal del grupo de genes de dedos de zinc (ZNF). Esta secuencia se alineó con una identidad perfecta de 20/20 pb con un segmento (bases 5905–5924) dentro de la región codificante del marco de lectura abierto (ORF) de Spike (bases 3674–7480) del plásmido de referencia de ADN BNT162b2 de Pfizer (acceso de GenBank OR134577.1), a pesar de que el paciente solo recibió vacunas de Moderna. Esta aparente paradoja se explica mejor por las secuencias ORF de Spike compartidas dentro del casete de expresión en ambas plataformas de vacunas; dado que Moderna no ha depositado su secuencia de plásmido patentada en NCBI, BLAST utiliza por defecto la referencia publicada de Pfizer como la coincidencia más cercana disponible. El sitio de integración se ubicó fuera del «puerto seguro» canónico de AAVS1 y dentro de una región reguladora densa en genes y propensa a la recombinación, lo que genera preocupación por la interrupción de la transcripción, la formación de transcritos de fusión y el potencial oncogénico. La probabilidad de que una secuencia aleatoria de 20 bases coincida perfectamente con un objetivo predefinido es aproximadamente de 1 entre un billón, lo que hace que esta alineación sea estadísticamente convincente y muy improbable que sea un artefacto incidental.
Conclusiones:
Este informe de caso centinela proporciona la primera evidencia documentada de integración genómica de material genético derivado de la vacuna de ARNm en un sujeto humano, documentando una asociación temporal entre la vacunación con ARNm de COVID-19 y una malignidad agresiva, evidencia multiómica reproducible de señalización oncogénica y un evento de integración huésped-vector no seguro. Si bien no se puede establecer causalidad a partir de un solo caso, la convergencia de (i) proximidad temporal cercana a la vacunación, (ii) integración genómica de un fragmento del gen de la proteína S derivado del plásmido de la vacuna y (iii) inestabilidad transcriptómica y proteómica consistente en muestras biológicas representa un patrón muy inusual y biológicamente plausible. Estos hallazgos resaltan la necesidad urgente de una vigilancia genómica sistemática, una validación ortogonal con secuenciación de lectura larga y estudios de cohortes más amplios para definir rigurosamente el impacto de las plataformas de vacunas de ARNm sintético en la integridad del genoma y el riesgo de cáncer.
Fuente
https://ijirms.in/index.php/ijirms/article/view/2130