Evaluating covid-19 vaccine efficacy and safety in the post-authorisation phase – PubMed (nih.gov)
Prugger C, Spelsberg A, Keil U, Erviti J, Doshi P. Evaluating covid-19 vaccine efficacy and safety in the post-authorisation phase. BMJ. 2021 Dec 23;375:e067570. doi: 10.1136/bmj-2021-067570. PMID: 34949587.
Cuando se autorizaron por primera vez las vacunas contra el covid-19, los reguladores exigieron estudios posteriores a la autorización para abordar importantes incertidumbres sobre la eficacia y la seguridad. Pero estos estudios pueden tener poco valor práctico a menos que haya un mayor compromiso y escrutinio por parte de la comunidad científica en general, argumentan Christof Prugger y sus colegas.
Las vías de aprobación acelerada se han utilizado cada vez más durante los últimos 30 años para llevar nuevos medicamentos al mercado. La premisa básica ha sido brindarles a los pacientes un acceso más temprano a los medicamentos, lo que a menudo se logra basándose en formas de evidencia menos sólidas en el momento de la aprobación, como mostrar la eficacia contra criterios de valoración alternativos en lugar de los resultados del paciente.
Las aprobaciones aceleradas a menudo van acompañadas de requisitos para realizar estudios posteriores a la autorización para confirmar que los medicamentos brindan de manera segura el beneficio esperado. Pero ha surgido una larga historia de preocupaciones sobre la conveniencia de cambiar las evaluaciones clínicamente importantes de eficacia y seguridad de antes a después de la autorización. Los estudios posteriores a la autorización a menudo fallan: muchos estudios nunca se inician, muchos tardan más años de lo planificado y algunos no logran confirmar los resultados de la autorización previa. La evidencia sobre los resultados relevantes a menudo permanece inconclusa durante varios años, y los eventos de seguridad posteriores a la autorización se observan con mayor frecuencia para los medicamentos con aprobación acelerada. Los reguladores rara vez sancionan a las empresas por no cumplir con los requisitos de los estudios posteriores a la autorización, y los medicamentos rara vez se retiran.
Las vacunas contra el covid-19 son el ejemplo más reciente y destacado de aprobación reglamentaria acelerada. Aquí, discutimos la necesidad de fortalecer el diseño, la realización, el informe y la difusión de estudios posteriores a la autorización, utilizando las vacunas covid-19 como un estudio de caso. Examinamos de cerca la mejora del panorama de transparencia para los estudios posteriores a la autorización requeridos por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), centrándonos en 21 de estos estudios para dos vacunas de ARNm, y argumentamos que la evaluación de estos estudios no debe dejarse solo en manos de los reguladores. Con la participación activa de la comunidad científica en general, los estudios posteriores a la autorización finalmente podrían cumplir su promesa de proporcionar respuestas a preguntas importantes de manera oportuna.
Evidencia limitada en el momento de la aprobación condicional
La EMA otorgó autorizaciones de comercialización condicionales para cuatro vacunas covid-19 luego de los resultados de los análisis intermedios de los ensayos controlados aleatorios de fase III. Las autorizaciones de la Unión Europea para las vacunas de Pfizer-BioNTech, Moderna, AstraZeneca y Janssen son “condicionales”, lo que refleja que, en el momento de la autorización, había menos evidencia disponible sobre su seguridad y eficacia de la que tradicionalmente se requiere para la aprobación completa.
A los dos meses, cuando se evaluaron los ensayos, los fabricantes informaron una alta eficacia en relación con los controles contra el covid-19 confirmado en laboratorio (básicamente de cualquier gravedad), pero aún quedaban importantes incógnitas. Estos incluyeron la eficacia contra la infección por SARS-CoV-2, así como la covid-19 grave y la durabilidad de la eficacia después de dos años (la duración prevista del ensayo fundamental de Pfizer-BioNTech (NCT04368728) ) .
La Administración de Drogas y Alimentos de EE. UU. enumeró importantes incógnitas restantes en su revisión de diciembre de 2020: si las vacunas contra el covid-19 reducen el riesgo de ingreso hospitalario, ingreso en la unidad de cuidados intensivos, covid-19 grave y mortalidad, y si las vacunas son efectivas en poblaciones de alto riesgo de covid-19 grave. Los grupos de particular interés, como las personas mayores, con enfermedades crónicas o inmunocomprometidas, estuvieron subrepresentadas o excluidas de los ensayos. La transmisión en curso en países con altos niveles de vacunación destaca la importancia de la evaluación continua de la eficacia en el mundo real.
Los datos de seguridad sobre eventos adversos poco comunes, así como daños a mediano o largo plazo de cualquier frecuencia, estaban necesariamente limitados en el momento del lanzamiento masivo de la vacuna, dejando algunas de las preguntas más importantes sobre la eficacia y la seguridad para la fase posterior a la autorización. Desde la autorización y el lanzamiento de la vacuna, se han publicado numerosos estudios que informan una alta efectividad de la vacuna a nivel de población y entre grupos particulares, como trabajadores de la salud y personas mayores. Pero muchos de estos estudios tienen limitaciones importantes, incluida la falta de datos sobre los ingresos hospitalarios, la muerte y las poblaciones de alto riesgo, como los residentes de hogares de ancianos y las personas con comorbilidades. Quizás, lo que es más importante, estos estudios se realizaron fuera del marco regulatorio; si bien pueden ser relevantes, no responden preguntas específicas formuladas por los reguladores y pueden tener una influencia limitada en las decisiones regulatorias.
Estudios posteriores a la autorización
Después de la autorización de comercialización condicional por parte de la EMA, los fabricantes de vacunas Pfizer-BioNTech y Moderna acordaron realizar 13 y 8 estudios posteriores a la autorización, respectivamente, para evaluar importantes incógnitas que incluyen: riesgo de aumento de la enfermedad asociado a la vacuna ; efectos en mujeres embarazadas y lactantes, personas inmunocomprometidas, frágiles o con comorbilidades o trastornos autoinmunes o inflamatorios; interacción potencial entre diferentes vacunas; y proporcionar datos de seguridad a largo plazo.
La autorización condicional garantiza que todas las obligaciones posteriores a la autorización sean legalmente vinculantes y evaluadas por la EMA. Los requisitos están codificados en planes de gestión de riesgos escritos por el fabricante y aprobados por el regulador antes de la autorización. Son “una característica exigible de la autorización”. Los planes de gestión de riesgos son documentos disponibles al público que detallan todos los estudios posteriores a la autorización planificados y en curso exigidos por la EMA (consulte el cuadro complementario en bmj.com). Estos estudios posteriores a la autorización (fase IV) contribuyen al sistema de farmacovigilancia de la UE junto con los esquemas de notificación de eventos adversos espontáneos más familiares, EudraVigilance y el esquema de tarjeta amarilla del regulador del Reino Unido.
Aunque la industria farmacéutica es oficialmente responsable de realizar estudios posteriores a la autorización y de cumplir con los plazos acordados para los hitos (como el desarrollo del protocolo y la finalización del estudio), el trabajo real de diseñar, realizar y reportar estos importantes estudios puede ser realizado por varias personas ajenas a la industria. actores, tales como instituciones académicas. La EMA también encarga a socios académicos y del sector privado que realicen algunos estudios posteriores a la autorización a través del proyecto ACCESS (vaccine covid-19 monitoring readiness).
escrutinio independiente
Creemos que los investigadores deberían participar tanto en la planificación como en la evaluación de los estudios posteriores a la autorización. El escrutinio independiente de los estudios aprobados por el regulador puede ayudar a cerrar las brechas de conocimiento sobre la eficacia y la seguridad de los medicamentos autorizados a través de vías aceleradas, al garantizar que se formulen y respondan las preguntas correctas de manera oportuna. Un escrutinio adicional ayudaría a mejorar el historial históricamente pobre de los estudios posteriores a la autorización requeridos. Los investigadores independientes pueden garantizar la transparencia, evaluar los métodos de estudio, monitorear el progreso y evaluar los resultados.
Formas prácticas en las que los investigadores pueden participar en la evaluación de los estudios posteriores a la autorización
Garantizar la transparencia : los documentos del estudio, incluido el protocolo del estudio y los informes de los estudios clínicos intermedios o finales, deben estar disponibles en las bases de datos de registro, como el registro electrónico de estudios posteriores a la autorización de la UE, 32 pero no siempre son accesibles en la práctica.
Evaluación de los métodos de estudio — Examinar los protocolos de estudio; ¿Están bien diseñados? ¿Se están haciendo las preguntas correctas? ¿Son apropiados los métodos para responder a las preguntas de investigación? Las directrices actuales para un buen diseño de estudios son elaboradas por la Red Europea de Centros de Farmacoepidemiología y Farmacovigilancia, y los investigadores pueden evaluar los estudios según estos estándares.
Supervise el progreso del estudio : analice las entradas en los registros del estudio para considerar si los hitos importantes, como la presentación de análisis intermedios y los informes finales del estudio clínico, se están logrando a tiempo, como se especifica en los planes de gestión de riesgos.
Examen de los resultados : ¿ se realizó y analizó el estudio como se especifica en el protocolo del estudio? Por ejemplo, ¿se analizaron los criterios de valoración primarios preespecificados? ¿Se informan los resultados de manera transparente y consistente en los diferentes informes de estudio (por ejemplo, los hallazgos en el registro del estudio son totalmente consistentes con los de una publicación de revista)?
La participación del paciente y del público en el proceso también es vital, particularmente en la etapa de diseño. Solo a través de la participación de los pacientes y el público desde el principio podemos estar seguros de que los estudios exigidos por los organismos reguladores abordan los problemas que más les importan a los pacientes. Además, se debe obtener el consentimiento informado específico de los participantes en estudios posteriores a la autorización para permitir el intercambio de datos de pacientes individuales para un escrutinio independiente.
El escrutinio independiente es importante. Mayo-Wilson y colegas, por ejemplo, encontraron serias discrepancias en el informe de ensayos de gabapentina para el dolor neuropático y quetiapina para la depresión bipolar en diferentes fuentes. Estas discrepancias entre las características clave de los ensayos, como el tamaño del efecto y el nivel de significación, fueron lo suficientemente grandes como para influir en la interpretación de los resultados de los ensayos que afectaron la aprobación del fármaco y la investigación adicional. Un escrutinio similar de los estudios posteriores a la autorización también ha identificado importantes inconsistencias e imprecisiones; por ejemplo, un estudio posterior a la autorización de etexilato de dabigatrán para pacientes con insuficiencia renal moderada que se sometieron a una cirugía de reemplazo de cadera o rodilla vio cambios importantes en el tamaño de la muestra y un análisis intermedio que ocurrió entre el protocolo y el informe final del estudio (que fue tardío).
A diferencia del proceso actual, en el que los reguladores y las compañías farmacéuticas negocian los requisitos posteriores a la autorización a puerta cerrada, abogamos por una revisión abierta de los diseños de estudio propuestos por parte de científicos y pacientes independientes, que aborden cuestiones como los objetivos del estudio, las poblaciones especiales de interés, el tamaño del estudio. y duración, resultados primarios y secundarios, y el marco de tiempo óptimo para informar los resultados. Tal transparencia es aún más importante en vista de los informes emergentes de “mala conducta de investigación, gestión de datos laxa y falta de supervisión regulatoria” en una de las empresas de investigación por contrato involucradas en un ensayo fundamental de la vacuna covid-19.
Para ilustrar la gama de estudios posteriores a la autorización que necesitan el escrutinio de un tercero, compilamos una lista de 21 estudios especificados en los planes de gestión de riesgos después de la autorización condicional por parte de EMA de las vacunas Pfizer-BioNTech y Moderna contra covid-19 (consulte la tabla complementaria en bmj .com). Los protocolos de estudio o la información resumida estaban disponibles solo para cinco de los 13 estudios de Pfizer-BioNTech y cinco de los ocho estudios de Moderna. Dos estudios de Pfizer-BioNTech tenían como objetivo informar el desarrollo de nuevas versiones de la vacuna o estudiar los efectos adversos de una dosis de refuerzo en poblaciones sanas y pacientes inmunocomprometidos (C4591001, BNT162-01 Cohorte 13). De manera similar, dos estudios de Moderna tenían como objetivo probar los efectos de diferentes dosis o una dosis de refuerzo sobre los eventos adversos graves y la inmunogenicidad como criterios de valoración primarios en poblaciones sanas (20-0003, ARNm-1273-P201). Uno de los estudios más interesantes del plan de gestión de riesgos (EU-PAS 40404) evalúa los resultados de seguridad de cuatro vacunas diferentes en poblaciones específicas de interés (Pfizer-BioNTech, Moderna, AstraZeneca y Janssen). EU-PAS 40404 es también el único estudio independiente de los fabricantes de vacunas.
No pudimos localizar ni un protocolo ni información resumida para los otros ocho estudios de Pfizer-BioNTech y tres de Moderna. A juzgar por los títulos, algunos podrían proporcionar información sobre resultados difíciles, como covid-19 grave o ingresos hospitalarios (C4591011, C4591012, W1235284, W1235286). Pero la falta de documentos de estudio disponibles públicamente indica que estos estudios no han sido priorizados y se encuentran en una etapa muy temprana.
Los estudios posteriores a la autorización que están priorizando los fabricantes parecen ser aquellos destinados a desarrollar nuevas vacunas u obtener la aprobación de dosis adicionales de las vacunas actuales. Se está pasando por alto la necesidad de datos sobre resultados concretos, como ingresos en hospitales y cuidados intensivos o muerte en poblaciones de riesgo moderado o alto.
Acceder a los documentos del estudio
Se puede acceder a los documentos y datos de los estudios posteriores a la autorización desde bases de datos o registros buscando los números de identificación del ensayo especificados en el plan de gestión de riesgos de cada vacuna (ver tabla complementaria). Algunos de los estudios más importantes para las vacunas covid-19 son la continuación de los ensayos de fase III, requeridos por los reguladores. Afortunadamente, se espera la publicación proactiva de documentos de ensayos clave, como informes de estudios clínicos, en Europa siguiendo la regulación de la UE 536/2014. Aunque aún no se ha implementado por completo, la EMA ha comenzado a publicar documentos de ensayos de la UE en el Registro Europeo de Ensayos Clínicos, haciendo pública información importante sobre protocolos de ensayos, estado e informes de estudios clínicos.Del mismo modo, los informes de estudios clínicos y otros documentos que respaldaron la autorización de comercialización condicional ahora están disponibles en el sitio web de publicación de datos clínicos de la EMA.
La EMA planea lanzar su nuevo sistema de información de ensayos clínicos en enero de 2022 como un punto de entrada único para enviar datos de ensayos clínicos en la UE. Los informes de estudios clínicos y posiblemente otra información en este sistema se harán públicos, sujetos a las normas de transparencia de la UE. La EMA dice que el sistema ya es completamente funcional y que los investigadores deberían considerar participar en su programa de capacitación sobre cómo usarlo. Actualmente, la EMA está implementando una red de análisis de datos e interrogatorios del mundo real para generar evidencia oportuna sobre la seguridad y eficacia de los medicamentos a partir de bases de datos de atención médica.
Hasta la fecha, la EMA es el único regulador que brinda acceso a datos y documentos de estudios posteriores a la autorización obligatorios, y pone a disposición datos resumidos de protocolos e informes de estudios a través del Registro electrónico de estudios posteriores a la autorización de la UE (Registro PAS de la UE). El registro permite el acceso público a los detalles administrativos, los objetivos del estudio y los resultados principales, los detalles metodológicos y los documentos publicados, incluido el protocolo completo con una lista de verificación firmada, los conflictos de intereses y el código de conducta firmado, pero no todos estos datos se proporcionan de manera uniforme. . La información básica del estudio de los estudios posteriores a la autorización requeridos por la EMA también se puede encontrar en otras bases de datos de registro, como ClinicalTrials.gov.
Cuando los datos y otra información no están disponibles públicamente, los residentes de la UE pueden realizar solicitudes de libertad de información para cualquier registro en poder de la agencia, incluidos los datos clínicos no publicados, utilizando un formulario en línea en el sitio web de la EMA. Desafortunadamente, las publicaciones pueden retrasarse, y los documentos a menudo se publican con redacciones (para proteger la privacidad o la información comercial confidencial) que pueden obstaculizar los esfuerzos de los investigadores.
Aunque la FDA de EE. UU. y Health Canada también requieren estudios posteriores a la autorización, aún no se ha publicado de manera proactiva los documentos y datos de los ensayos. Sin embargo, Health Canada proporciona un acceso público fácil a la información clínica relacionada con los estudios que respaldan la autorización. Hasta donde sabemos, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos para el Cuidado de la Salud del Reino Unido no tiene ningún plan para la publicación proactiva de datos.
Hacer que suceda
Dado que los estudios posteriores a la autorización obligatorios contribuyen considerablemente a la evaluación de la eficacia y la seguridad de los medicamentos y las vacunas, en particular los autorizados a través de programas acelerados, el acceso público a los datos en poder de los reguladores es fundamental y debe incluir datos a nivel de pacientes, si están disponibles. Idealmente, el acceso se establecería en la etapa de planificación para permitir el debate entre los reguladores, los titulares de las autorizaciones de comercialización y la comunidad científica durante todo el proceso, desde la preparación del protocolo hasta la presentación de los informes del estudio.
El compromiso de los investigadores independientes con los estudios regulatorios sigue siendo en gran medida un esfuerzo voluntario sin financiación. Los organismos de financiación deberían considerar dar una mayor prioridad a estos esfuerzos, ya que el dinero gastado aquí ayudaría a mejorar la confiabilidad, el valor y la puntualidad de importantes estudios posteriores a la autorización. Las revistas también cumplen la función de proporcionar un lugar para las críticas y los análisis de estudios posteriores a la autorización de terceros, de forma similar a la forma en que muchas revistas respaldaron la iniciativa de restauración de ensayos invisibles y abandonados (RIAT), en la que los investigadores externos vuelven a analizar los datos subyacentes del estudio independientemente de los investigadores originales.
Tanto la comunidad científica como el público perciben cada vez más la urgente necesidad de una evaluación independiente de los requisitos reglamentarios. La evaluación rigurosa de la seguridad y eficacia de las vacunas covid-19 en la fase posterior a la autorización es de vital importancia y cada vez más posible gracias a los requisitos de transparencia reforzados para los reguladores. Sin un escrutinio externo, corremos el riesgo de repetir los errores del pasado, con muchas promesas hechas pero poco cumplimiento.
Las agencias reguladoras deben continuar mejorando la transparencia otorgando acceso completo a todos los documentos regulatorios y datos de estudios disponibles. Y los investigadores deberían involucrarse en la evaluación independiente de este material. La investigación regulatoria (evaluación de terceros de los estudios financiados por la industria exigidos por las autoridades reguladoras), independiente de los fabricantes y los intereses políticos, podría aliviar la presión sobre los reguladores y mejorar la confianza pública al ayudar a garantizar la seguridad, la eficacia y el valor de todos los medicamentos, incluido el covid -19 vacunas, en particular aquellas autorizadas a través de vías regulatorias aceleradas.
Mensajes clave
La aprobación acelerada de medicamentos por parte de las autoridades reguladoras a menudo pospone la evaluación de criterios de valoración importantes de eficacia y seguridad hasta después de que los medicamentos estén ampliamente disponibles
Para tales medicamentos, los estudios posteriores a la autorización bien diseñados, realizados, analizados e informados son vitales para garantizar la confianza de que los beneficios realmente superan los riesgos.
Las vacunas contra el covid-19 se administraron ampliamente luego de una autorización “condicional” basada en ensayos clínicos breves, cuando las preguntas importantes quedaron sin respuesta.
Los reguladores requieren que los patrocinadores lleven a cabo estudios de seguridad y eficacia posteriores a la autorización, que a menudo siguen siendo relativamente desconocidos fuera de los círculos de especialistas, y existe un historial de cumplimiento y supervisión regulatoria insuficientes.
Los investigadores independientes deben ayudar a examinar el diseño, la realización, el informe de datos y la transparencia general de los estudios posteriores a la autorización exigidos por los reguladores, en particular para las intervenciones de salud pública mundial, como las vacunas contra el covid-19.
Fuente:
Prugger C, Spelsberg A, Keil U, Erviti J, Doshi P. Evaluating covid-19 vaccine efficacy and safety in the post-authorisation phase BMJ 2021; 375 :e067570 doi:10.1136/bmj-2021-067570
