ABSTRACTO
Las vacunas de ARNm con nanopartículas lipídicas son una tecnología interesante pero nueva utilizada en humanos. Existe una comprensión limitada de los factores que influyen en su biodistribución e inmunogenicidad. Los anticuerpos contra el polietilenglicol (PEG), que se encuentra en la superficie de la nanopartícula lipídica, son detectables en humanos y se potencian mediante la vacunación con ARNm humano. Nuestra hipótesis es que los anticuerpos específicos de PEG podrían aumentar la eliminación de las vacunas de ARNm. Desarrollamos métodos para cuantificar tanto el ARNm como los lípidos ionizables en muestras de sangre seriadas frecuentes de 19 sujetos que recibieron la inmunización de refuerzo con ARNm de Moderna SPIKEVAX. Tanto el ARNm como los lípidos ionizables alcanzaron su punto máximo en la sangre 1-2 días después de la vacunación (nivel máximo medio de 0,19 y 3,22 ng ml – 1 , respectivamente). El ARNm fue detectable entre 14 y 28 días después de la vacunación en la mayoría de los sujetos. Medimos la proporción de ARNm que estaba relativamente intacto en la sangre a lo largo del tiempo y descubrimos que la cinética de descomposición del ARNm intacto y del lípido ionizable era idéntica, lo que sugiere que la nanopartícula lipídica intacta recircula en la sangre. Sin embargo, las tasas de desintegración del ARNm y de los lípidos ionizables no se correlacionaron con los niveles iniciales de anticuerpos específicos de PEG ni de picos. La magnitud del ARNm y los lípidos ionizables detectados en la sangre se correlacionó con el aumento de los anticuerpos contra PEG. Además, la capacidad de los monocitos del sujeto para fagocitar nanopartículas lipídicas tenía una relación inversa con el aumento de anticuerpos contra PEG. Esto sugiere que la circulación de las vacunas de nanopartículas lipídicas de ARNm en la sangre y su capacidad para ser eliminadas por los fagocitos influyen en la inmunogenicidad del PEG de las vacunas de ARNm. En general, este trabajo define la farmacocinética de los componentes de la vacuna de ARNm de nanopartículas lipídicas en la sangre humana después de la inyección intramuscular y los factores que influyen en esto. Estos conocimientos deberían resultar útiles para mejorar la seguridad y eficacia futuras de las vacunas y terapias de ARNm de nanopartículas lipídicas.
Las vacunas de ARNm con nanopartículas lipídicas han revolucionado la vacunología y han salvado muchas vidas durante la pandemia de COVID-19. Las vacunas de ARNm con nanopartículas lipídicas suelen contener cinco materiales: ARNm, un lípido ionizable, un lípido de polietilenglicol (PEG), un lípido auxiliar y colesterol. Aunque las vacunas se administran por vía intramuscular (IM) y actúan principalmente en los ganglios linfáticos de drenaje, estudios recientes han sugerido que al menos pequeñas cantidades de vacunas de ARNm pueden distribuirse en humanos más ampliamente de lo previsto originalmente. Un estudio principalmente transversal detectó ARNm en sangre hasta 15 días después de la vacunación con ARNm. 2 Se detectaron niveles bajos de ARNm de la vacuna en la leche materna hasta 45 horas después de la vacunación. Un estudio de autopsia de personas que murieron accidentalmente después de la vacunación encontró ARNm en los tejidos (ganglios linfáticos axilares y corazón) hasta 30 días después de la vacunación. 5 Presumiblemente, el ARNm llegó a la leche materna y a los tejidos después de su circulación en la sangre. A pesar de la evidencia en animales y humanos de que el ARNm puede detectarse en la sangre después de la vacunación, faltan estudios sobre la farmacocinética de los componentes de nanopartículas lipídicas del ARNm en la sangre de humanos.
Las vacunas que contienen materiales no humanos distintos de los antígenos de la vacuna, como los vectores de adenovirus, pueden inducir respuestas inmunitarias a esos productos, conocidas como respuestas antivectores. Si son lo suficientemente fuertes, estas respuestas antivectores pueden eliminar la vacuna más rápidamente, limitando la inmunogenicidad de las vacunas de refuerzo o causando potencialmente otros efectos no deseados. 7 , 8 Recientemente descubrimos que las vacunas de ARNm pueden estimular los anticuerpos específicos de PEG en humanos, 9 confirmado por múltiples grupos. 10 – 13 PEG sin embargo es relativamente débilmente inmunogénico y los anticuerpos específicos de PEG se mantuvieron relativamente bajos (título de unión al punto final generalmente <10 3 ) después de 2 vacunaciones de ARNm y no influyeron en la inmunogenicidad de las vacunas. 9 Sin embargo, se desconocen las consecuencias a largo plazo del refuerzo de los anticuerpos específicos de PEG después de múltiples vacunas con ARNm. 14 En particular, incluso el modesto aumento de los anticuerpos anti-PEG dio como resultado aumentos detectables en la capacidad de los monocitos de la sangre humana para fagocitar nanomateriales que contienen PEG in vitro. Esto puede ser una preocupación mayor para la eliminación de los nanomateriales PEGilados administrados por vía intravenosa en contraste con las vacunas de ARNm administradas por vía intramuscular que actúan principalmente en el ganglio linfático de drenaje en lugar de circular más ampliamente.
Planteamos la hipótesis de que podríamos cuantificar la cinética de descomposición de pequeñas cantidades de vacunas de ARNm de nanopartículas lipídicas que se derraman en la sangre, y que las tasas de descomposición estarían influenciadas por los niveles de anticuerpos PEG. Además, planteamos la hipótesis de que la inmunogenicidad del ARNm de la vacuna y la capacidad de los monocitos para fagocitar nanopartículas lipídicas también podrían verse influenciadas por los niveles de nanopartículas lipídicas o anticuerpos PEG en la sangre. Para evaluar esto, estudiamos vacunas de ARNm administradas por vía IM en una cohorte de 19 humanos mediante muestreos seriados de plasma poco después de la vacunación y desarrollando métodos novedosos para cuantificar el ARNm de la vacuna mediante PCR y el lípido ionizable único mediante espectrometría de masas.
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