Vacunas

Seguridad dependiente del lote de la vacuna COVID-19 de ARNm BNT162b2

Al editor ,

La vacunación se ha implementado ampliamente para mitigar la enfermedad por coronavirus de 2019 (Covid-19) y, hasta el 11 de noviembre de 2022, se habían administrado 701 millones de dosis de la vacuna de ARNm BNT162b2 (Pfizer-BioNTech), que se habían relacionado con 971 021 informes de presuntos efectos adversos ( EAG) en la Unión Europea/Espacio Económico Europeo (UE/EEE). 1 Los viales de vacuna con dosis individuales se suministran en lotes con un estricto control de calidad para garantizar la uniformidad de lotes y dosis. 2 No se han informado datos clínicos sobre los niveles de lotes de vacunas individuales y la variación dependiente del lote en la eficacia clínica y la seguridad de las vacunas autorizadas parece muy poco probable. Sin embargo, sobre todo en vista de la autorización de comercialización de uso de emergencia y la rápida implementación de programas de vacunación a gran escala, parece digno de investigación la posibilidad de variaciones dependientes de los lotes. Por lo tanto, examinamos las tasas de EAG entre diferentes lotes de vacuna BNT162b2 administrados en Dinamarca (5,8 millones de habitantes) del 27 de diciembre de 2020 al 11 de enero de 2022.

Los datos sobre todos los casos de EAS con las correspondientes etiquetas de lotes de vacunas notificados a la Agencia Médica Danesa (DKMA) y clasificados por la DKMA según la gravedad de EAS, y el número de dosis de BNT162b2 en lotes de vacunas individuales registrados por el Instituto Danés del Suero, respectivamente, están disponibles públicamente. y fueron recuperados a pedido. El sistema de notificación espontánea de SAE administrado por DKMA acepta informes de SAE de cualquier fuente, por ejemplo, proveedores de atención médica, pacientes y otros miembros del público. A los SAE se les asignan términos del Diccionario médico para actividades regulatorias (MedDRA) que no necesariamente corresponden a diagnósticos médicos verificados, y se puede asignar más de 1 SAE a un informe. La gravedad del EAS se clasificó como no grave, grave (hospitalización o prolongación de la hospitalización existente, enfermedad potencialmente mortal, discapacidad permanente o malformación congénita) o muerte relacionada con el EAS, respectivamente. El estudio se basó exclusivamente en el uso secundario de estos datos anónimos y, por lo tanto, estuvo exento de la revisión del consejo de ética de la investigación. Los EAG se contaron a nivel de lote vinculando los EAG individuales a las etiquetas del lote de las dosis de BNT162b que el sujeto había recibido. El número total de EAG asociados con cada lote se dividió por el número de dosis del lote para obtener la tasa de EAG por 1000 dosis. Dado que la relación observada entre el número de EAG y las dosis de la vacuna BNT162b2 fue muy heterogénea, las estadísticas de regresión convencionales no se consideraron aplicables. Por lo tanto, la heterogeneidad en la relación entre el número de EAG y las dosis por lote de vacuna se evaluó mediante transformación logarítmica seguida de un análisis de conglomerados no jerárquico y una prueba de modelo lineal general (GLM) para detectar diferencias en las tasas de EAG entre lotes. Los informes del estudio se ajustan a las directrices generales de EQUATOR. 3

Se administró un total de 10.793.766 dosis a 4.026.575 personas con el uso de 52 lotes diferentes de vacuna BNT162b2 (2340–814.320 dosis por lote) y se registraron 43.496 EAG en 13.635 personas, lo que equivale a 3,19 ± 0,03 (media ± SEM) EAG por persona. [Corrección agregada el 9 de junio de 2023, después de la primera publicación en línea: el número total de dosis y el recuento de pacientes se corrigieron en la declaración anterior]. En cada persona, los EAG individuales se asociaron con dosis de vacuna de 1,531 ± 0,004 lotes, lo que dio como resultado un total de 66 587 EAG distribuidos entre los 52 lotes. Las etiquetas de los lotes estaban incompletas o faltaban en el 7,11 % de los EAG, lo que dejó 61.847 EAG identificables por lotes para un análisis más detallado, de los cuales 14.509 (23,5 %) se clasificaron como EAG graves y 579 (0,9 %) fueron muertes relacionadas con EAG. Inesperadamente, las tasas de EAG por 1000 dosis variaron considerablemente entre los lotes de vacunas con 2,32 (0,09–3,59) (mediana [rango intercuartil]) EAG por 1000 dosis, y se observó una heterogeneidad significativa ( p  < 0,0001) en la relación entre el número de EAG por 1000 dosis y número de dosis en los lotes individuales. Se discernieron tres líneas de tendencia predominantes, con tasas de EAG notablemente más bajas en lotes de vacunas más grandes y una heterogeneidad adicional dependiente del lote en la distribución de la gravedad de EAG entre los lotes que representan las tres líneas de tendencia (Figura  1 ). En comparación con las tasas de todos los EAG, los EAG graves y las muertes relacionadas con EAG por 1000 dosis fueron mucho menos frecuentes y las cifras de estos EAG por 1000 dosis mostraron una variabilidad considerablemente mayor entre lotes, con una menor separación entre las tres líneas de tendencia (no mostradas).

La variación observada en las tasas y la gravedad de los EAS entre los lotes de la vacuna BTN162b2 en este estudio a nivel nacional fue contraria a la tasa y distribución homogénea esperada de los EAS entre los lotes. En Dinamarca y otros países de la UE/EEE, la calidad de la vacuna se controla de acuerdo con las directrices de liberación de lotes de la Autoridad de Control Oficial (OCABR) y, hasta donde sabemos, no se han informado anteriormente posibles diferencias en la seguridad o eficacia clínica del lote de vacuna BNT162b2, por ejemplo, en ensayos previos. ensayos de autorización y estudios poblacionales posteriores. 4 , 5 Estos efectos pueden ser más fáciles de detectar en países pequeños como Dinamarca, donde las vacunas BNT162b2 durante el período del estudio generalmente se suministraron en varios lotes más pequeños. Además, el seguimiento regulatorio y el interés científico en la seguridad de la vacuna COVID-19 se han centrado principalmente en eventos adversos graves, por ejemplo, la miocarditis. 6 En cualquier caso, la identificación de tales efectos evidentemente requiere que los eventos adversos observados estén vinculados con las respectivas etiquetas y tamaños de lotes individuales (números de dosis). Anteriormente, se ha demostrado que la variación en la producción (crecimiento del cultivo) de la vacuna Bacille Calmette-Guérin influye en importantes efectos inmunológicos de esta vacuna, 7 y se han notificado dos casos de miocarditis en dos varones jóvenes después de recibir mRNA-1273 COVID-19. vacuna (Moderna) del mismo lote de vacunas el mismo día. 8 De hecho, pueden producirse variaciones (de un lote a otro, de un vial a otro e incluso de una dosis a otra) en las vacunas como resultado de variabilidades e incumplimientos en las prácticas, por ejemplo, en la fabricación, el almacenamiento, el transporte, la manipulación clínica y la aspectos de control, y en 2021, se retiraron del mercado en Japón tres lotes de la vacuna mRNA1273 por un total de más de 1,6 millones de dosis después de que se descubriera que 39 viales de la vacuna contenían materiales extraños. 9 Los datos filtrados y controvertidos también han sugerido que algunos de los primeros lotes comerciales de la vacuna BNT162b2 contenían niveles de ARNm intacto inferiores a los esperados. 10

Los detalles están en el título que sigue a la imagen.
FIGURA 1

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Número de sospechas de eventos adversos (AAG) después de la vacunación con ARNm de BNT612b2 en Dinamarca (del 27 de diciembre de 2020 al 11 de enero de 2022) según el número de dosis por lote de vacuna. Cada punto representa un único lote de vacuna. Las líneas de tendencia son líneas de regresión lineal. Azul: R 2  = 0,78, β = 0,0898 (intervalo de confianza [IC] del 95 %: 0,0514–0,1281), verde: R 2  = 0,89, β = 0,0025 (IC del 95 %: 0,0021–0,0029), amarillo: R 2  = 0,68, β = 0,000087 (IC del 95 %: 0,000056–0,000118). Los lotes de vacunas que representan las líneas de tendencia azul, verde y amarilla representaron el 4,22%, 63,69% y 32,09% de todas las dosis de vacuna, respectivamente, con el 70,78%, 27,49% y 47,15% (línea de tendencia azul), 28,84%, 71,50% y 51,99% (línea de tendencia verde). línea de tendencia), y 0,38%, 1,01% y 0,86% (línea de tendencia amarilla) de todos los EAG, EAG graves y muertes relacionadas con EAG, respectivamente.

Los presentes hallazgos preliminares deben interpretarse a la luz de varias limitaciones. El sistema de notificación espontánea de EAG administrado por la DKMA en Dinamarca es un sistema de vigilancia pasiva similar al Sistema de notificación de eventos adversos a las vacunas (VAERS) en los EE. UU., y los informes de estos sistemas están sujetos a sesgos de notificación, con potencial tanto para subestimación como para sobreestimación de la vacuna. presentación de informes, así como datos incompletos y calidad variable de la información reportada. 11 , 12 Debido a estas limitaciones inherentes, las señales detectadas por estos sistemas deben considerarse generadoras de hipótesis y generalmente no pueden usarse para establecer causalidad. 11 – 14 Además, en el presente estudio, se desconocía el historial de casos de EAG de COVID-19 previo, y los tipos específicos de EAG (clase de órganos del sistema MedDRA, etc.), la demografía de los casos de EAG, las relaciones de los EAG con dosis consecutivas de vacuna en individuos. No se examinaron los casos, las tendencias temporales en la dependencia observada del lote de los EAG ni los efectos dependientes del lote sobre la eficacia de la vacuna, respectivamente. En particular, hasta donde sabemos, el Instituto Danés del Suero no ha retirado del mercado lotes de vacuna BNT162b2. En conclusión, los resultados sugieren la existencia de una señal de seguridad dependiente del lote para la vacuna BNT162b2, y se justifican más estudios para explorar esta observación preliminar y sus consecuencias.

Referencias

 

Fuente:

Schmeling, M., Manniche, V., & Hansen, P. R. (2023). Batch‐dependent safety of the BNT162b2 mRNA COVID‐19 vaccine. European Journal of Clinical Investigation. https://doi.org/10.1111/eci.13998