Publicado el 5 de octubre de 2022 en FDA “urged to publish follow-up studies on covid-19 vaccine safety signals” | The BMJ
Maryanne Demasi , periodista de investigación
La FDA ha sido criticada por tomarse más de un año para dar seguimiento a un aumento potencial de eventos adversos graves en personas mayores que reciben la vacuna covid-19 de Pfizer, informa Maryanne Demasi.
En julio de 2021, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA, por sus siglas en inglés) reveló discretamente los hallazgos de un aumento potencial en cuatro tipos de eventos adversos graves en personas mayores que habían recibido la vacuna covid-19 de Pfizer: infarto agudo de miocardio, coagulación intravascular diseminada, trombocitopenia inmune y embolia pulmonar. 1 Se proporcionaron pocos detalles, como la magnitud del aumento del riesgo potencial, y no se envió ningún comunicado de prensa u otra alerta a los médicos o al público. La FDA prometió que “compartiría más actualizaciones e información con el público a medida que estén disponibles”.
Dieciocho días después, la FDA publicó un documento de planificación del estudio (o protocolo) que describe un estudio epidemiológico de seguimiento destinado a investigar el asunto más a fondo. 2 Este recóndito documento técnico reveló las estimaciones de la razón de riesgo relativo sin ajustar que se encontraron originalmente para los cuatro eventos adversos graves, que oscilaron entre un 42 % y un 91 % de aumento del riesgo. (No se proporcionaron aumentos de riesgo absolutos ni intervalos de confianza). Más de un año después, sin embargo, se desconoce el estado y los resultados del estudio de seguimiento. La agencia no ha publicado un comunicado de prensa, ni ha notificado a los médicos, ni ha publicado los hallazgos por preimpresión o la literatura científica, ni ha actualizado la etiqueta del producto de la vacuna.
El BMJ también ha sabido que la FDA no ha advertido públicamente sobre señales similares detectadas en un estudio de cohorte observacional separado que realizó sobre la tercera dosis (primera dosis de refuerzo) en ancianos 3 ; la agencia tampoco ha reconocido públicamente otros estudios observacionales publicados o reanálisis de ensayos clínicos que informen resultados compatibles. Los expertos hablaron con The BMJ sobre sus preocupaciones sobre los datos y pidieron a la FDA que notifique al público de inmediato.
“Ocultar esta información a la comunidad científica y evitar que nosotros mismos la analicemos es una irresponsabilidad. Supone que estas organizaciones son perfectas y no pueden beneficiarse de un escrutinio independiente”, dice Joseph Fraiman, médico de emergencias en Nueva Orleans, quien recientemente llevó a cabo un nuevo análisis de eventos adversos graves en los ensayos aleatorios de Pfizer y Moderna. 4
Descubriendo datos de seguridad
Los hallazgos de la FDA de julio de 2021 provienen de un sistema de “vigilancia casi en tiempo real” llamado Análisis de ciclo rápido (RCA) que la agencia tiene implementado para monitorear una lista de 14 eventos adversos de especial interés. El estudio RCA no es capaz de establecer una relación causal, sino que pretende detectar señales potenciales de seguridad rápidamente. La agencia dijo que las asociaciones no fueron identificadas para las otras dos vacunas covid-19 autorizadas en los EE. UU. Fabricadas por Moderna y Janssen (Johnson & Johnson). El protocolo del estudio de seguimiento de julio de 2021 establece que hay un “manuscrito en preparación” para el estudio RCA original, pero hasta la fecha no se ha publicado nada para ninguno de los dos estudios. 2
“El hecho de que la FDA haya encontrado estas cuatro señales de seguridad significa que deberían haber hecho un seguimiento de los resultados y no entiendo por qué no hemos tenido más información desde entonces. Ha pasado más de un año”, dice Tracy Høeg, epidemióloga y médica que actualmente realiza investigaciones sobre la vacuna covid-19 con el Departamento de Salud de Florida y el Departamento de Salud y Servicios Humanos del Condado de Marin de California.
En 2022, se divulgaron detalles sobre los resultados de un (tercer) estudio de seguridad separado dentro de otro protocolo de estudio para evaluar refuerzos. Enterrado dentro de ese protocolo, la FDA declaró: “En un estudio de cohorte sobre la seguridad de la tercera dosis en la población de Medicare donde se usaron controles históricos, detectamos un riesgo estadísticamente significativo de trombocitopenia inmunitaria (índice de tasa de incidencia 1,66, intervalo de confianza de 1,17 a 2,29) y infarto agudo de miocardio (IRR 1,15, IC 1,02 a 1,29) entre personas con diagnóstico previo de covid-19, así como un mayor riesgo de parálisis de Bell (IRR 1,11, IC 1,03 a 1,19) y embolia pulmonar (IRR 1,05, IC 1,0001 a 1,100) en general.” 3
Nuevamente, la FDA no ha hecho ninguna declaración pública con respecto a estos resultados. “Es preocupante que no hayan publicado ninguno de estos datos. Si la FDA declara públicamente que lo está recopilando, entonces debería informarlo públicamente. No deberían enterrar los resultados en protocolos como lo han hecho. Es astuto”, dijo Fraiman.
“Los protocolos dicen que están investigando más a fondo estos datos, pero me gustaría saber los resultados ahora, ha pasado suficiente tiempo. Necesitan ver esto desde una perspectiva de salud pública, necesitan considerar el derecho de una persona al consentimiento informado. Como médicos, recomendamos terapias médicas y debemos explicar todos los riesgos y beneficios al paciente. Esto no está sucediendo”, agrega Fraiman.
Dick Bijl, médico epidemiólogo de los Países Bajos, dice: “La FDA logró determinar la eficacia de las vacunas en un corto período de tiempo, pero no ha analizado los datos de farmacovigilancia con la misma velocidad. Si encontraron señales en julio de 2021, deberían haber sido analizadas y publicadas en unos meses”.
Como presidente de la Sociedad Internacional de Boletines de Medicamentos, Bijl ha hecho campaña durante años para que los datos de seguridad de los medicamentos se comuniquen a los médicos de manera oportuna. Él le da crédito a su organización por impulsar a la Organización Mundial de la Salud a comenzar a publicar actualizaciones periódicas sobre las señales de seguridad de los medicamentos. Se trata de posibles problemas de seguridad que circulaban únicamente en los centros de farmacovigilancia y que están incorporados en el Boletín Farmacéutico de la OMS desde 2012, para que todos los médicos puedan tomar nota de ellos.
“La FDA debería haber informado a los médicos sobre cualquier señal temprana de seguridad de las vacunas”, dice Bijl. “La mayoría de los médicos no están capacitados ni enfocados en reconocer los efectos secundarios, especialmente porque las vacunas generalmente se consideran bastante seguras. Es importante que se les diga a los médicos a qué deben prestar atención”.
Otros estudios
Otros grupos de investigación, incluido el de Fraiman, han producido resultados que son compatibles con los datos de vigilancia de la FDA. 4 Un estudio observacional de tres países nórdicos (Dinamarca, Finlandia y Noruega) encontró aumentos estadísticamente significativos en los resultados tromboembólicos y trombocitopénicos luego de las vacunas de ARNm de Pfizer y Moderna. 5
“Los países nórdicos tienen muy buenos sistemas de salud nacionalizados, por lo que tienen buenos registros médicos de estos eventos”, dijo Høeg, que no participó en el estudio. “Lo que más me llamó la atención de las vacunas de ARNm fueron las proporciones de riesgo de hemorragia intracraneal para Pfizer y Moderna. Fue 2.2 para Moderna, y es estadísticamente significativo. Escuché que la gente lo ha visto clínicamente, pero un análisis sólido como este es mucho más convincente que una anécdota”.
Christine Stabell Benn, vacunóloga y profesora de salud global en la Universidad del Sur de Dinamarca, destaca dos estudios que analizaron los datos de los ensayos controlados aleatorios de fase 3 de las vacunas contra el covid-19: uno realizado por Fraiman y sus colegas 4 y el otro como preprint 6 por su propio grupo de investigación. “La señal de seguridad parece estar reunida en torno a eventos cardiovasculares y vasculares cerebrales, cosas que tienen que ver con la circulación y nuestros órganos más grandes, y estas son las mismas señales que también parecen estar apareciendo en los datos de vigilancia de la FDA”, dice Stabell Benn.
Según Stabell Benn, el problema subyacente con la documentación de eventos adversos es que las vacunas covid-19 “no se probaron adecuadamente”. Ella dice: “Los ensayos de fase 3 ofrecieron vacunas a los grupos de control solo unos meses después de la aleatorización, por lo que no permite la evaluación de los eventos adversos a largo plazo, pero es la mejor evidencia que tenemos hasta ahora, ya que ninguna fase Se realizaron 4 ensayos. Ahora, tenemos que depender en gran medida de datos y estudios de menor calidad”.
A la dificultad se suma el tipo de eventos adversos que se documentan. “El infarto de miocardio y la trombosis son eventos que ocurren con frecuencia en los ancianos y, por lo tanto, es menos probable que los médicos los informen como potencialmente relacionados con la vacuna, a diferencia de la trombocitopenia trombótica inmunitaria inducida por la vacuna, que es tan dramática y rara y también afecta a grupos de edad más jóvenes, por lo que era más fácil de aprender”, dice Stabell Benn.
¿Divulgar o no divulgar?
Tom Frieden, ex director de los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) de EE. UU., dice que es un desafío para las agencias de salud pública equilibrar la publicación de información contenciosa. “Existe una preocupación válida de que los informes de eventos adversos se malinterpreten como causales cuando no son causales del tratamiento o la vacuna administrada, y otra preocupación es que si no presenta la información, se puede considerar que está ocultando algo, lo cual también es problemático. Entonces, esta no es un área fácil”, dice Frieden.
Él cree que la FDA y los CDC han hecho un buen trabajo al comunicar públicamente las señales de seguridad de las vacunas covid-19, señalando la decisión de pausar la vacuna de Johnson & Johnson después de seis casos informados de trombosis del seno venoso cerebral. 7 “Esa fue exactamente la decisión correcta en ese momento, fue simplemente ‘detenerse, mirar y escuchar’ y luego llegar a una conclusión. Francamente, fue una decisión de juicio reintroducir la vacuna de Johnson & Johnson. Creo que se compartieron rápidamente. Fueron compartidos abiertamente. No veo mucho que criticar en la forma en que se compartieron. La realidad es que es algo muy difícil de hacer: compartir bien la información, de una manera que lleve a las personas a sacar las conclusiones correctas”.
A principios de este año, los CDC admitieron haber retenido deliberadamente datos críticos sobre los refuerzos y las admisiones hospitalarias. Kristen Nordlund, portavoz de los CDC, le dijo al New York Times que la agencia se había demorado en divulgar datos al público sobre infecciones avanzadas “porque podrían malinterpretarse como que las vacunas son ineficaces”. 8
Además, la directora de los CDC, Rochelle Walensky, reconoció que la agencia no había realizado un análisis de desproporcionalidad que la agencia había indicado que realizaría en 2021 para analizar los informes espontáneos de eventos adversos. 9 Cuando se le preguntó acerca de sus pensamientos sobre la admisión de Walensky, Frieden dijo: “No sé cuál es la realidad. No puedo comentar.
Cody Meissner, pediatra y miembro del Comité Asesor de Vacunas y Productos Biológicos Relacionados de la FDA, dijo que no creía que la FDA estuviera “deliberadamente” ocultando datos al público, pero estuvo de acuerdo en que compartir datos es clave para generar confianza. “Estoy completamente de acuerdo en que la transparencia es clave, y todos deberían conocer toda la información disponible. Es probable que una de las grandes tragedias de esta pandemia sea la pérdida de confianza en las autoridades de salud pública. Uno de los grandes problemas fue la supresión de voces contrarias a varias recomendaciones y eso va a causar un daño extraordinario”, dice Meissner. “Todo el mundo es consciente de que habrá efectos secundarios de cualquier vacuna y, a medida que pase el tiempo, descubriremos más y más sobre esos efectos secundarios.
El reanálisis del ensayo clínico de Pfizer y Moderna realizado por Fraiman y sus colegas indicó que las vacunas de ARNm se asociaron con un evento adverso grave adicional por cada 800 personas vacunadas, 4 mucho más que el 1-2 por cada millón informado para las vacunas en general. 10 Fraiman dice que él y sus colegas le pidieron a la FDA que advirtiera al público sobre la base de su nuevo análisis y que replicara su estudio, pero esto no sucedió.
“Me parece que los médicos tienen una tolerancia mucho mayor a los efectos secundarios de la vacuna covid porque existe la sensación de que si no te vacunas, mueres. Obviamente, esa es una forma completamente incorrecta de pensar al respecto”, dice Stabell Benn.
“No queremos crear mucha ansiedad innecesaria y no podemos decir que ahora hay pruebas de que las vacunas causan estos eventos porque los datos son de mala calidad, pero podemos decir que hay una señal de peligro y el médico la profesión necesita ser alertada sobre esto”, agrega.
El BMJ se enteró de que la revisión de registros médicos y los análisis estadísticos de la FDA se completaron recientemente, y los resultados generales del estudio se encuentran actualmente bajo revisión interna. “Los hallazgos hasta la fecha del estudio epidemiológico completamente ajustado sobre las vacunas de la serie primaria no brindan un fuerte respaldo para una asociación entre la vacuna y cualquiera de los cuatro resultados descritos en la publicación en el sitio web de la FDA. Todavía se están realizando análisis adicionales, incluida la evaluación de las dosis de refuerzo. Se espera la publicación de los hallazgos del estudio a finales de este otoño”, dijo la FDA.
Notas al pie
Peter Doshi, editor principal de The BMJ , es coautor con Fraiman de un nuevo análisis reciente de eventos adversos graves en los ensayos aleatorios de Pfizer y Moderna, publicado en Vaccine . 4
Referencias
1↵
Administración de Alimentos y Medicamentos. Resultados iniciales del monitoreo de seguridad casi en tiempo real de las vacunas covid-19. 2021. www.fda.gov/vaccines-blood-biologics/safety-availability-biologics/initial-results-near-real-time-safety-monitoring-covid-19-vaccines-persons-aged-65-years-and- mayor _
2↵
Wong HL, Zhou CK, Tworkoski E, et al. Evaluación del infarto agudo de miocardio, la embolia pulmonar, la coagulación intravascular diseminada y la trombocitopenia inmunitaria tras la vacunación contra la covid-19. FDA, Centro de Evaluación e Investigación Biológica, Oficina de Bioestadística y Epidemiología. 2021. https://bestinitiative.org/wp-content/uploads/2021/09/C-19-Vaccine-Safety-AMI-PE-DIC-ITP-Protocol-2021.pdf
3↵
Administración de Alimentos y Medicamentos. Evaluación de seguridad de la tercera dosis/refuerzo de vacunas de ARNm de covid-19 (protocolo maestro). 2022. https://bestinitiative.org/wp-content/uploads/2022/09/C19-Post-Booster-Dose-AESI-Risk-Protocol-2022.pdf .
4↵
Fraiman J ,
Erviti J ,
jones m ,
y otros
. Eventos adversos graves de especial interés después de la vacunación con mRNA COVID-19 en ensayos aleatorizados en adultos . Vacuna 2022 ; 40 : 5798 – 805 . doi: 10.1016/j.vaccine.2022.08.036 pmid: 36055877
Referencia cruzadaPubMed Google Académico
5↵
Dag Berild J ,
Bergstad Larsen V ,
Myrup ThiessonE ,
y otros
. Análisis de eventos tromboembólicos y trombocitopénicos después de las vacunas AZD1222, BNT162b2 y MRNA-1273 covid-19 en 3 países nórdicos . Abierto de la Red JAMA 2022 ; 5 : e2217375 . doi: 10.1001/jamannetworkopen.2022.17375 pmid: 35699955
Referencia cruzadaPubMed Google Académico
6↵
Benn CS, Schaltz-Buchholzer F, Nielsen S, Netea MG, Aaby P. Ensayos clínicos aleatorizados de vacunas covid-19: ¿las vacunas con vectores de adenovirus tienen efectos beneficiosos no específicos? 2022. https://papers.ssrn.com/abstract=4072489 .
7↵
Marks P, Schuchat A. Declaración conjunta de los CDC y la FDA sobre la vacuna contra el covid-19 de Johnson & Johnson. FDA Med Bull. 2021. www.fda.gov/news-events/press-announcements/joint-cdc-and-fda-statement-johnson-johnson-covid-19-vaccine
8↵
Mandavilli A. El CDC no está publicando una gran parte de los datos de covid que recopila. Tiempos de Nueva York . 2022. www.nytimes.com/2022/02/20/health/covid-cdc-data.html .
9↵
Stieber Z. El director de los CDC admite que la agencia dio información falsa sobre el monitoreo de seguridad de la vacuna covid-19. Tiempos de Época . 2022. www.theepochtimes.com/cdc-director-admits-agency-gave-false-information-on-covid-19-vaccine-safety-monitoring_4726981.html .
10↵
Oficina de Enfermedades Infecciosas. Política de VIH/SIDA. Efectos secundarios de la vacuna. 2021. www.hhs.gov/immunization/basics/safety/side-effects/index.html .
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