OBJETIVOS, PARTICIPANTES Y SUPERVISIÓN DEL ENSAYO

Evaluamos la seguridad y eficacia de dos dosis de 30 μg de BNT162b2, administradas por vía intramuscular con 21 días de diferencia, en comparación con placebo. Los adultos de 16 años de edad o mayores que estaban sanos o tenían condiciones médicas crónicas estables, incluidos, entre otros, el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C, eran elegibles para participar en el ensayo. Los criterios de exclusión clave incluyeron antecedentes médicos de Covid-19, tratamiento con terapia inmunosupresora o diagnóstico de una enfermedad inmunodeprimida.

Pfizer fue responsable del diseño y la realización del ensayo, la recopilación de datos, el análisis de datos, la interpretación de los datos y la redacción del manuscrito. BioNTech fue el patrocinador del ensayo, fabricó el material del ensayo clínico BNT162b2 y contribuyó a la interpretación de los datos y la redacción del manuscrito. Todos los datos del ensayo estuvieron disponibles para todos los autores, quienes dan fe de su exactitud e integridad y de la adherencia del ensayo al protocolo, que está disponible con el texto completo de este artículo en NEJM.org. Una junta independiente de monitoreo de datos y seguridad revisó la eficacia y los datos de seguridad no cegados.

PROCEDIMIENTOS DE JUICIO

Con el uso de un sistema interactivo basado en la web, los participantes del ensayo fueron asignados al azar en una proporción de 1: 1 para recibir 30 μg de BNT162b2 (0,3 ml de volumen por dosis) o un placebo de solución salina. Los participantes recibieron dos inyecciones, con 21 días de diferencia, de BNT162b2 o placebo, administradas en el músculo deltoides. El personal del centro que era responsable de la evaluación de seguridad y desconocía las asignaciones de grupo observó a los participantes durante 30 minutos después de la vacunación por cualquier reacción aguda.

LA SEGURIDAD

Se solicitaron los puntos finales primarios de este ensayo, eventos adversos locales o sistémicos específicos y el uso de analgésicos o antipiréticos dentro de los 7 días posteriores a la recepción de cada dosis de vacuna o placebo, según lo indicado y registrado en un diario electrónico en un subconjunto de participantes (el subconjunto de reactogenicidad) y eventos adversos no solicitados (los informados por los participantes sin indicaciones del diario electrónico) hasta 1 mes después de la segunda dosis y eventos adversos graves no solicitados hasta 6 meses después de la segunda dosis. En este informe se incluyen datos de eventos adversos hasta aproximadamente 14 semanas después de la segunda dosis. En este informe, se informan los datos de seguridad de todos los participantes que dieron su consentimiento informado y recibieron al menos una dosis de vacuna o placebo. Por protocolo,Los resultados de seguridad de los participantes infectados por el VIH (196 pacientes) se analizarán por separado y no se incluyen aquí.

Durante la parte de la fase 2/3 del estudio, se debía activar una regla de detención para la preocupación teórica de la enfermedad potenciada por la vacuna si la probabilidad unilateral de observar la misma división de casos adversos graves o una más desfavorable (una división con una mayor proporción de casos graves en los receptores de la vacuna) fue del 5% o menos, dada la misma incidencia real para los receptores de la vacuna y el placebo. Los criterios de alerta debían activarse si esta probabilidad era inferior al 11%.

EFICACIA

El primer criterio de valoración principal fue la eficacia de BNT162b2 contra Covid-19 confirmado con inicio al menos 7 días después de la segunda dosis en participantes que habían estado sin evidencia serológica o virológica de infección por SARS-CoV-2 hasta 7 días después de la segunda dosis. ; el segundo criterio de valoración principal fue la eficacia en los participantes con y sin evidencia de infección previa. Covid-19 confirmado se definió de acuerdo con los criterios de la Administración de Drogas y Alimentos (FDA) como la presencia de al menos uno de los siguientes síntomas: fiebre, tos nueva o aumentada, falta de aire nueva o aumentada, escalofríos, dolor muscular nuevo o aumentado , nueva pérdida del gusto u olfato, dolor de garganta, diarrea o vómitos,combinado con una muestra respiratoria obtenida durante el período sintomático o dentro de los 4 días anteriores o posteriores que dio positivo para SARS-CoV-2 mediante pruebas basadas en amplificación de ácido nucleico, ya sea en el laboratorio central o en un centro de pruebas local (utilizando un protocolo -prueba aceptable definida).

Los principales puntos finales secundarios incluyeron la eficacia de BNT162b2 contra Covid-19 grave. La FDA define el Covid-19 severo como el Covid-19 confirmado con una de las siguientes características adicionales: signos clínicos en reposo que son indicativos de una enfermedad sistémica grave; insuficiencia respiratoria; evidencia de shock; disfunción renal, hepática o neurológica aguda significativa; ingreso a una unidad de cuidados intensivos; o muerte. Los detalles se proporcionan en el protocolo.

En la Tabla S1 del Apéndice complementario se proporciona una explicación de los distintos valores de denominador que se utilizan para evaluar los resultados del ensayo ., disponible en NEJM.org. En resumen, la población de seguridad incluye personas de 16 años o más; un total de 43.448 participantes constituyeron la población de personas inscritas inyectadas con la vacuna o el placebo. El principal subconjunto de seguridad según lo definido por la FDA, con una mediana de 2 meses de seguimiento al 9 de octubre de 2020, consistió en 37,706 personas, y el subconjunto de reactogenicidad consistió en 8183 personas. La población de eficacia modificada por intención de tratar (mITT) incluye todos los grupos de edad de 12 años o más (43.355 personas; 100 participantes de 12 a 15 años contribuyeron a los años persona-tiempo pero no incluyeron casos). El número de personas cuya eficacia pudo ser evaluada 7 días después de la segunda dosis y que no tenían evidencia de infección previa fue de 36,523.y el número de personas que pudieron ser evaluadas 7 días después de la segunda dosis con o sin evidencia de infección previa fue 40,137.

ANÁLISIS ESTADÍSTICO

Los análisis de seguridad incluyeron a todos los participantes que recibieron al menos una dosis de BNT162b2 o placebo. Los hallazgos son de naturaleza descriptiva y no se basan en pruebas formales de hipótesis estadísticas. Los análisis de seguridad se presentan como recuentos, porcentajes e intervalos de confianza del 95% Clopper-Pearson asociados para reacciones locales, eventos sistémicos y cualquier evento adverso después de la vacunación, de acuerdo con los términos del Diccionario Médico de Actividades Reguladoras (MedDRA), versión 23.1, para cada grupo de vacuna.

El análisis del primer criterio de valoración principal de la eficacia incluyó a los participantes que recibieron la vacuna o el placebo asignados al azar, que no tenían evidencia de infección dentro de los 7 días posteriores a la segunda dosis y no tenían desviaciones importantes del protocolo (la población que pudo evaluarse). La eficacia de la vacuna se estimó por 100 × (1 − IRR), donde IRR es la proporción calculada de casos confirmados de enfermedad por Covid-19 por 1000 personas-año de seguimiento en el grupo de vacuna activa a la tasa de enfermedad correspondiente en el grupo de placebo . El intervalo de credibilidad del 95,0% para la eficacia de la vacuna y la probabilidad de eficacia de la vacuna superior al 30% se calcularon con el uso de un modelo binomial beta bayesiano. El análisis final utiliza un límite de éxito de 98.6% para una probabilidad de eficacia de la vacuna superior al 30% para compensar el análisis intermedio y controlar la tasa general de error de tipo 1 al 2,5%. Además, los puntos finales de eficacia primarios y secundarios se evalúan secuencialmente para controlar la tasa de error de tipo 1 familiar al 2,5%. Se proporcionan análisis descriptivos (estimaciones de la eficacia de la vacuna e intervalos de confianza del 95%) para subgrupos clave.

PARTICIPANTES

Inscripción y aleatorización.

Características demográficas de los participantes de la población principal de seguridad

Entre el 27 de julio de 2020 y el 14 de noviembre de 2020, un total de 44,820 personas fueron evaluadas y 43,548 personas de 16 años o más se sometieron a aleatorización en 152 sitios en todo el mundo (Estados Unidos, 130 sitios; Argentina, 1; Brasil, 2; Sudáfrica, 4; Alemania, 6; y Turquía, 9) en la parte de la fase 2/3 del ensayo. Un total de 43.448 participantes recibieron inyecciones: 21.720 recibieron BNT162b2 y 21.728 recibieron placebo ( Figura 1). En la fecha de corte de datos del 9 de octubre, un total de 37,706 participantes tenían una mediana de al menos 2 meses de datos de seguridad disponibles después de la segunda dosis y contribuyeron al conjunto principal de datos de seguridad. Entre estos 37.706 participantes, 49% eran mujeres, 83% eran blancos, 9% eran negros o afroamericanos, 28% eran hispanos o latinos, 35% eran obesos (índice de masa corporal [el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros] de al menos 30.0), y el 21% tenía al menos una condición coexistente. La mediana de edad fue de 52 años y el 42% de los participantes eran mayores de 55 años ( Tabla 1 y Tabla S2).

LA SEGURIDAD

Reactogenicidad local

Reacciones locales y sistémicas informadas dentro de los 7 días posteriores a la inyección de BNT162b2 o placebo, según el grupo de edad.

El subconjunto de reactogenicidad incluyó a 8183 participantes. En general, los receptores de BNT162b2 informaron más reacciones locales que los receptores de placebo. Entre los receptores de BNT162b2, el dolor leve a moderado en el lugar de la inyección dentro de los 7 días posteriores a la inyección fue la reacción local informada con mayor frecuencia, con menos del 1% de los participantes en todos los grupos de edad que informaron dolor severo ( Figura 2 ). El dolor se informó con menos frecuencia entre los participantes mayores de 55 años (71% informó dolor después de la primera dosis; 66% después de la segunda dosis) que entre los participantes más jóvenes (83% después de la primera dosis; 78% después de la segunda dosis). Un porcentaje notablemente menor de participantes informó enrojecimiento o hinchazón en el lugar de la inyección. La proporción de participantes que informaron reacciones locales no aumentó después de la segunda dosis (Figura 2A ), y ningún participante informó una reacción local de grado 4. En general, las reacciones locales fueron en su mayoría de intensidad leve a moderada y se resolvieron en 1 a 2 días.

Reactogenicidad sistémica

Los eventos sistémicos fueron informados con más frecuencia por los receptores de la vacuna más jóvenes (de 16 a 55 años de edad) que por los receptores de la vacuna de mayor edad (más de 55 años de edad) en el subconjunto de reactogenicidad y con más frecuencia después de la dosis 2 que de la dosis 1 ( Figura 2B). Los eventos sistémicos notificados con más frecuencia fueron fatiga y dolor de cabeza (59% y 52%, respectivamente, después

Entre el 27 de julio de 2020 y el 14 de noviembre de 2020, un total de 44,820 personas fueron evaluadas y 43,548 personas de 16 años o más se sometieron a aleatorización en 152 sitios en todo el mundo (Estados Unidos, 130 sitios; Argentina, 1; Brasil, 2; Sudáfrica, 4; Alemania, 6; y Turquía, 9) en la parte de la fase 2/3 del ensayo. Un total de 43.448 participantes recibieron inyecciones: 21.720 recibieron BNT162b2 y 21.728 recibieron placebo ( Figura 1). En la fecha de corte de datos del 9 de octubre, un total de 37,706 participantes tenían una mediana de al menos 2 meses de datos de seguridad disponibles después de la segunda dosis y contribuyeron al conjunto principal de datos de seguridad. Entre estos 37.706 participantes, 49% eran mujeres, 83% eran blancos, 9% eran negros o afroamericanos, 28% eran hispanos o latinos, 35% eran obesos (índice de masa corporal [el peso en kilogramos dividido por el cuadrado de la altura en metros] de al menos 30.0), y el 21% tenía al menos una condición coexistente. La mediana de edad fue de 52 años y el 42% de los participantes eran mayores de 55 años ( Tabla 1 y Tabla S2).

LA SEGURIDAD

Reactogenicidad local

Reacciones locales y sistémicas informadas dentro de los 7 días posteriores a la inyección de BNT162b2 o placebo, según el grupo de edad.

El subconjunto de reactogenicidad incluyó a 8183 participantes. En general, los receptores de BNT162b2 informaron más reacciones locales que los receptores de placebo. Entre los receptores de BNT162b2, el dolor leve a moderado en el lugar de la inyección dentro de los 7 días posteriores a la inyección fue la reacción local informada con mayor frecuencia, con menos del 1% de los participantes en todos los grupos de edad que informaron dolor severo ( Figura 2 ). El dolor se informó con menos frecuencia entre los participantes mayores de 55 años (71% informó dolor después de la primera dosis; 66% después de la segunda dosis) que entre los participantes más jóvenes (83% después de la primera dosis; 78% después de la segunda dosis). Un porcentaje notablemente menor de participantes informó enrojecimiento o hinchazón en el lugar de la inyección. La proporción de participantes que informaron reacciones locales no aumentó después de la segunda dosis (Figura 2A ), y ningún participante informó una reacción local de grado 4. En general, las reacciones locales fueron en su mayoría de intensidad leve a moderada y se resolvieron en 1 a 2 días.

Reactogenicidad sistémica

de la segunda dosis, entre los receptores de la vacuna más jóvenes; 51% y 39% entre los receptores de mayor edad), aunque muchos receptores de placebo también informaron fatiga y dolor de cabeza. (23% y 24%, respectivamente, después de la segunda dosis, entre los receptores de la vacuna más jóvenes; 17% y 14% entre los receptores de mayor edad). La frecuencia de cualquier evento sistémico grave después de la primera dosis fue del 0,9% o menos. Se informaron eventos sistémicos graves en menos del 2% de los receptores de la vacuna después de cualquiera de las dosis, excepto fatiga (en el 3,8%) y dolor de cabeza (en el 2,0%) después de la segunda dosis.

Se informó fiebre (temperatura, ≥38 ° C) después de la segunda dosis en el 16% de los receptores de la vacuna más jóvenes y en el 11% de los receptores de mayor edad. Solo el 0,2% de los que recibieron la vacuna y el 0,1% de los que recibieron placebo notificaron fiebre (temperatura, 38,9 a 40 ° C) después de la primera dosis, en comparación con el 0,8% y el 0,1%, respectivamente, después de la segunda dosis. Dos participantes en los grupos de vacuna y placebo informaron temperaturas superiores a 40,0 ° C. Los receptores de la vacuna más jóvenes tenían más probabilidades de usar analgésicos o antipiréticos (28% después de la dosis 1; 45% después de la dosis 2) que los receptores de la vacuna de mayor edad (20% después de la dosis 1; 38% después de la dosis 2), y los receptores de placebo tenían menos probabilidades ( 10 a 14%) que los receptores de la vacuna para usar los medicamentos, independientemente de la edad o la dosis.Se observaron eventos sistémicos que incluían fiebre y escalofríos durante los primeros 1 a 2 días después de la vacunación y se resolvieron poco después.

El uso diario del diario electrónico varió del 90 al 93% por cada día después de la primera dosis y del 75 al 83% por cada día después de la segunda dosis. No se observaron diferencias entre el grupo de BNT162b2 y el grupo de placebo.

EVENTOS ADVERSOS

Se proporcionan análisis de eventos adversos para todos los 43.252 participantes inscritos, con un tiempo de seguimiento variable después de la dosis 1 (Tabla S3). Más receptores de BNT162b2 que los que recibieron placebo informaron algún evento adverso (27% y 12%, respectivamente) o un evento adverso relacionado (21% y 5%). Esta distribución refleja en gran medida la inclusión de eventos de reactogenicidad transitoria, que fueron notificados como eventos adversos con mayor frecuencia por los receptores de la vacuna que por los receptores de placebo. Sesenta y cuatro receptores de la vacuna (0,3%) y 6 receptores de placebo (<0,1%) informaron linfadenopatía. Pocos participantes en cualquiera de los grupos tuvieron eventos adversos graves, eventos adversos graves o eventos adversos que llevaron al retiro del ensayo. Se notificaron cuatro eventos adversos graves relacionados entre los receptores de BNT162b2 (lesión del hombro relacionada con la administración de la vacuna, linfadenopatía axilar derecha,arritmia ventricular paroxística y parestesia de la pierna derecha). Murieron dos receptores de BNT162b2 (uno por arteriosclerosis, uno por paro cardíaco), al igual que cuatro receptores de placebo (dos por causas desconocidas, uno por accidente cerebrovascular hemorrágico y uno por infarto de miocardio). Los investigadores consideraron que ninguna muerte estaba relacionada con la vacuna o el placebo. No se observaron muertes asociadas a Covid-19. No se cumplieron reglas de detención durante el período del informe. El control de seguridad continuará durante 2 años después de la administración de la segunda dosis de vacuna. Los investigadores consideraron que ninguna muerte estaba relacionada con la vacuna o el placebo. No se observaron muertes asociadas a Covid-19. No se cumplieron reglas de detención durante el período del informe. El control de seguridad continuará durante 2 años después de la administración de la segunda dosis de vacuna.Los investigadores consideraron que ninguna muerte estaba relacionada con la vacuna o el placebo. No se observaron muertes asociadas a Covid-19. No se cumplieron reglas de detención durante el período del informe. El control de seguridad continuará durante 2 años después de la administración de la segunda dosis de vacuna.

EFICACIA

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Entre los 36,523 participantes que no tenían evidencia de infección por SARS-CoV-2 existente o previa, se observaron 8 casos de Covid-19 con inicio al menos 7 días después de la segunda dosis entre los receptores de la vacuna y 162 entre los receptores de placebo. Esta división de casos corresponde a la eficacia de la vacuna del 95,0% (intervalo de confianza [IC] del 95%, 90,3 a 97,6; Tabla 2). Entre los participantes con y sin evidencia de infección previa por SARS CoV-2, se observaron 9 casos de Covid-19 al menos 7 días después de la segunda dosis entre los que recibieron la vacuna y 169 entre los que recibieron placebo, lo que corresponde a un 94,6% de eficacia de la vacuna (IC del 95%). , 89,9 a 97,3). Los análisis complementarios indicaron que la eficacia de la vacuna entre los subgrupos definidos por edad, sexo, raza, etnia, obesidad y presencia de una afección coexistente fue en general consistente con la observada en la población general ( Tabla 3 y Tabla S4). La eficacia de la vacuna entre los participantes con hipertensión se analizó por separado, pero fue consistente con los otros análisis de subgrupos (eficacia de la vacuna, 94,6%; IC del 95%, 68,7 a 99,9; división de casos: BNT162b2, 2 casos; placebo, 44 ​​casos). figura 3muestra casos de Covid-19 o Covid-19 grave que aparecen en cualquier momento después de la primera dosis (población mITT) (en la Tabla S5 hay disponibles datos adicionales sobre Covid-19 grave). Entre la primera y la segunda dosis, se observaron 39 casos en el grupo de BNT162b2 y 82 casos en el grupo de placebo, lo que resultó en una eficacia de la vacuna del 52% (IC del 95%, 29,5 a 68,4) durante este intervalo e indica una protección temprana por parte de la vacuna, comenzando tan pronto como 12 días después de la primera dosis.