La mayoría de los éxitos de muchos tratamientos se remontan al efecto placebo

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Nuestro meta-análisis sobre el efecto placebo ha sido publicado [1]

Desde hace algún tiempo, he estado rastreando un fenómeno que me parece muy curioso: las tasas de mejora de los pacientes en ensayos clínicos que están en los grupos de tratamiento y los que están en los grupos de placebo están altamente correlacionados, independientemente de la enfermedad y el tratamiento. La correlación es algo entre r = .70 y r = .78. Un gráfico de correlación típico, que publicamos hace años en un primer metaanálisis, se ve así:

El estudio previo [2]

Cada uno de estos puntos representa un estudio. En el eje x, se resta el porcentaje de mejora del grupo de tratamiento. En el eje y, se resta el porcentaje de mejora del grupo placebo del mismo estudio. La base de datos es una colección de 144 estudios doble ciego, controlados con placebo, de cualquier sustancia farmacológica en cualquier enfermedad. En ese momento, Katharina Sadaghiani recopiló esta base de datos para su tesis doctoral, que supervisé después de que ya había visto un hallazgo similar en su tesis de diploma. Lo importante es que la recopilación se llevó a cabo de forma sistemática mediante la búsqueda retrospectiva de los cuatro principales periódicos médicos de la época en busca de estudios que cumplieran con nuestros criterios de inclusión. Estos fueron sencillos: estudios a largo plazo de más de 12 semanas de duración, intervención farmacológica y placebo como control.

Se puede ver a simple vista que la correlación es muy alta (r = 0,78). Siempre que un estudio tuvo un alto efecto del tratamiento, el efecto del tratamiento también fue alto en el grupo de placebo (o viceversa). Cuando un estudio no tuvo un efecto alto del tratamiento, el efecto también fue bajo en el grupo de placebo. Que la correlación no fue perfecta (r#1.0) es otra señal tranquilizadora. Porque si fuera perfecto, la intervención médica no tendría ninguna contribución positiva. Pero que la correlación sea tan alta es en realidad muy preocupante para los fanáticos de la eficacia farmacológica. Esto significa que la contribución del efecto farmacológico específico es relativamente pequeña. Idealmente, incluso se esperaría una correlación cero, porque los efectos de confusión deben promediarse en todos los estudios. Pero no es así. Y curiosamente, esta alta correlación no se puede aclarar analizando diferentes enfermedades. En ese momento, llegamos a la conclusión de que los ensayos clínicos parecían representar un poderoso ritual terapéutico. O bien: existe una correlación inexplicada entre estos grupos, que puede tener que ser evaluada como una correlación de entrelazamiento.

Ahora hemos tratado de replicar este antiguo hallazgo en un nuevo estudio y aclararlo con más detalle.

El estudio de replicación [1]

En el nuevo estudio [1], intentamos replicar este antiguo hallazgo. Sin embargo, también quisimos analizar los componentes del efecto placebo con más detalle. Después de todo, varios efectos están controlados en los grupos de placebo de los ensayos clínicos; Analicé esto con más detalle en su momento bajo el término “paradoja de la eficacia”: [3-5].

Regresión al centro

Existe la llamada “regresión al medio”: en todo estudio en el que se toman mediciones dos veces, al principio y al final, surge una tendencia conocida como “regresión al medio”. Las personas que tienen una puntuación muy alta en la primera medición tienden a tener una puntuación más baja en la segunda medición. Esto se debe a que los instrumentos de medición (cuestionarios, otros tipos de mediciones) no son perfectos. Técnicamente hablando: la confiabilidad, la confiabilidad de la medición no es igual a 1, sino menor. En el caso de los cuestionarios, suele oscilar entre 0,7 y 0,8. Se trata de un artefacto estadístico. Conduce a la sugerencia de una mejora donde puede que no haya ninguna. Este artefacto puede ser compensado matemáticamente, siempre que se conozca la fiabilidad. Este suele ser el caso de los cuestionarios estandarizados. Por lo tanto, en este estudio de seguimiento, se realizaron estudios en los que siempre se utilizaron los mismos instrumentos.

Tendencia natural de la enfermedad

Hay pocas enfermedades que no cambiarían por sí solas si no se tratan. Las migrañas, la depresión o los trastornos del sueño a menudo mejoran por sí solos si se observan el tiempo suficiente. Esto se debe a que la mayoría de los pacientes acuden al médico o participan en estudios cuando las cosas están particularmente mal. Por lo tanto, también hay una tendencia aquí de que probablemente mejorarían por sí solos hasta un cierto porcentaje. Sin embargo, a menudo no lo sabemos porque rara vez se estudia. Por lo tanto, en este estudio se utilizaron enfermedades cuyo curso natural se pudo estimar a partir de algunos estudios.

Cinco diagnósticos de enfermedad con 30 estudios cada uno

Por estas razones, se utilizaron 5 diagnósticos de enfermedad diferentes, todos los cuales se midieron con los mismos métodos, y se buscaron 30 estudios similares para cada diagnóstico, de nuevo de forma sistemática, yendo hacia atrás. Para cada diagnóstico, hemos utilizado solo aquellos estudios que han investigado una intervención farmacológica, independientemente de cuál.

Los diagnósticos fueron:

• Artrosis
• Migraña
• Insomnio
• Depresión
• Síndrome del intestino irritable (SII)

Existe un instrumento de cuestionario ampliamente utilizado para la osteoartritis, el WOMAC (Western Ontario and McMasters University Osteoarthritis Index). La migraña se registra con diarios. El Inventario del Sueño de Pittsburgh se utiliza a menudo para los trastornos del sueño. El síndrome del intestino irritable se evalúa mediante el Cuestionario de Calidad de Vida del Síndrome del Intestino Irritable y la depresión mediante la Escala de Calificación de la Depresión de Hamilton. Para nuestro análisis, solo se utilizaron estudios que habían utilizado estos instrumentos.

Para cada enfermedad se disponía de información de otros estudios sobre el desarrollo sin tratamiento, el llamado efecto sin tratamiento (NT), y para todos estos instrumentos se disponía de medidas de fiabilidad. Por lo tanto, pudimos

• la regresión hacia el centro y
• el desarrollo de la enfermedad sin tratamiento

y controlarlos en una regresión metaanalítica.

Para este conjunto de estudio, también encontramos una alta correlación de r = 0,73 entre la mejoría bajo sustancia farmacológica y la mejoría bajo placebo. El gráfico de correlación es muy similar:

Por lo tanto, vemos una correlación igualmente alta en este conjunto de estudio de 150 estudios. Ahora queríamos averiguar si esta alta correlación puede explicarse y qué elementos contribuyen a ella. Si se examinan las categorías diagnósticas por separado, se puede ver que la correlación es mayor en los estudios de migraña y depresión (r = 0,85) y aún mayor en el SII (r = 0,92) y menor en los estudios de osteoartritis (r = 0,43) y trastornos del sueño (r = 0,42).

Se utilizaron modelos de regresión para dilucidar los efectos del tratamiento y del placebo y su varianza. Esto funciona relativamente bien y los modelos pueden explicar el 72% de la varianza.

El efecto del tratamiento es menor en los estudios del sueño, en los estudios multicéntricos, y la regresión al centro también juega un papel. Pero el efecto placebo, ajustado a la tendencia natural de la enfermedad, todavía se correlaciona con el efecto del tratamiento con beta = 0,83. En otras palabras, incluso si todas las variables que hemos incluido se utilizan para la clarificación, el efecto placebo sigue siendo el componente principal para explicar el efecto del tratamiento.

A la inversa, también se puede intentar dilucidar el efecto placebo a través de dicha regresión. También en este caso se puede explicar el 72% de la varianza. El efecto placebo es mayor en los estudios multicéntricos y menor cuando se ha evaluado un estudio por intención de tratar. Se trata de un método de evaluación en el que se evalúa a todos los pacientes que han sido incluidos una vez, aunque hayan abandonado. Pero, de nuevo, el efecto del tratamiento, ajustado por el efecto de la tendencia natural de la enfermedad, juega el papel más importante con beta = 0,84.

Para decirlo de otra manera, la correlación entre verum y placebo se mantiene incluso cuando se tienen en cuenta los artefactos metodológicos, la tendencia natural a la enfermedad y las características del estudio.

También se evaluó la calidad de los estudios mediante un instrumento denominado puntuación de Detsky. En comparación con el ampliamente utilizado instrumento de “riesgo de sesgo” de la Colaboración Cochrane, esto tiene la ventaja de que produce un valor numérico que se puede utilizar en un análisis de regresión. Y vemos: la calidad del estudio no influye en el nivel del efecto placebo (o el efecto del tratamiento) en esta muestra del estudio.

Por lo tanto, podemos concluir que la correlación entre verum y placebo no es un artefacto. Los efectos placebo en estos estudios no son simplemente el resultado de una regresión estadística al medio, la tendencia natural de la enfermedad a cambiar, o el resultado de una mala calidad del estudio o de diferentes entidades patológicas.

Más bien, esta correlación es robusta y los éxitos del placebo y del tratamiento en un estudio están muy correlacionados. ¿Quizás tales estudios son simplemente rituales de curación muy potentes, al igual que todos los rituales de curación han sido potentes desde los tiempos chamánicos y estimulan efectos de autocuración?

En cualquier caso, la opinión frecuentemente extendida de que son los efectos específicos de los medicamentos los que llevan la parte principal de un efecto terapéutico es errónea. Podemos explicar el 72% de la varianza con nuestras ecuaciones de regresión. En otras palabras: un máximo del 28% del efecto, probablemente bastante menor, puede atribuirse a la sustancia farmacéutica. El resto es el resultado de un ritual de curación.

Personalmente, tengo otra explicación para este efecto, que mencioné brevemente en la publicación anterior [2]: el diseño de un ensayo clínico, con cegamiento y aleatorización, cumple con los criterios formales necesarios para establecer una correlación de entrelazamiento generalizada [6-8]. Esto significaría que parte del efecto terapéutico bajo sustancia farmacológica se encuentra en el grupo control; Sin embargo, esto se debe solo a que el cegamiento y la aleatorización han creado una correlación de entrelazamiento. Para decirlo de otra manera: realmente no se puede concluir los verdaderos efectos de las intervenciones con verum a partir de tales estudios. Más bien, habría que utilizar tipos de estudios muy diferentes y extraer el efecto combinando los diferentes datos, como propusimos una vez [9]. Si estos efectos se tomaran en serio, el canon metodológico se desmoronaría con bastante rapidez. Pero también son la razón por la cual, en intervenciones en las que los efectos específicos pueden ser muy pequeños, no es posible separar los efectos “reales” de los “falsos” a través de ensayos ciegos controlados con placebo.

Fuentes y bibliografía

1. Schmidt S, Loef M, Ostermann T, Walach H. Los efectos del tratamiento en los ensayos clínicos clínicos controlados aleatorios farmacológicos se deben principalmente al placebo. Revista de Epidemiología Clínica. 2024:111658. doi: https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2024.111658.
2. Walach H, Sadaghiani C, Dehm C, Bierman DJ. El efecto terapéutico de los ensayos clínicos: comprensión de las tasas de respuesta al placebo en los ensayos clínicos: un análisis secundario. BMC Metodología de Investigación Médica. 2005;5:26. doi: https://doi.org/10.1186/1471-2288-5-26.
3. Walach H. La paradoja de la eficacia en la medicina complementaria. Investigando la Medicina Complementaria y la Naturopatía Clásica. 2001;8:193-5.
4. Walach H. La paradoja de la eficacia y sus consecuencias para la investigación en psicoterapia (y en otros lugares). Psicología de la Conciencia: Teoría, Investigación y Práctica. 2016; 3(2):154-61.
5. Walach H. La paradoja de la eficacia en los ensayos controlados aleatorios de MCA y en otros lugares: Cuidado con la trampa del placebo. Revista de Medicina Alternativa y Complementaria. 2001;7:213-8.
6. Atmanspacher H, Römer H, Walach H. Teoría cuántica débil: complementariedad y entrelazamiento en física y más allá. Fundamentos de Física. 2002;32:379-406. doi: https://doi.org/10.1023/A:1014809312397.
7. Walach H, por Stillfried N. Teoría cuántica generalizada: idea básica e intuición general: una historia de fondo y una visión general. Axiomathes. 2011;21:185-209. doi: https://doi.org/10.1007/s10516-010-9145-5.
8. Walach H, por Stillfried N. Generalización de la teoría cuántica: enfoques y aplicaciones. Axiomaturas 2011; 21 (2)(Número especial):185-371.
9. Walach H, Loef M. El uso de un enfoque analítico de matrices para sintetizar la evidencia resolvió el problema de incompatibilidad en la jerarquía de la evidencia. Revista de Epidemiología Clínica. 2015;68:1251-60. doi: https://doi.org/10.1016/j.jclinepi.2015.03.027.